【摘 要】
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铀是一种同时具有金属毒性和化学毒性的重金属,随着核工业的发展,铀污染对环境的影响逐渐被重视。代谢组学可以通过检测分析小分子代谢物,近似地反映一个器官、组织或细胞的表型。铀暴露最敏感的靶器官是肾脏,因此本研究应用代谢组学对铀暴露的肾细胞进行毒理研究。黄精是我国的传统中药,具有抗氧化作用,本研究用黄精作为防护药物,研究其对铀损伤的防护作用机制。通过代谢组学技术联合细胞内代谢指纹和细胞外代谢足迹,研究铀
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铀是一种同时具有金属毒性和化学毒性的重金属,随着核工业的发展,铀污染对环境的影响逐渐被重视。代谢组学可以通过检测分析小分子代谢物,近似地反映一个器官、组织或细胞的表型。铀暴露最敏感的靶器官是肾脏,因此本研究应用代谢组学对铀暴露的肾细胞进行毒理研究。黄精是我国的传统中药,具有抗氧化作用,本研究用黄精作为防护药物,研究其对铀损伤的防护作用机制。通过代谢组学技术联合细胞内代谢指纹和细胞外代谢足迹,研究铀对人肾细胞的毒理机制以及黄精对铀损伤细胞的保护作用和潜在机制。采用CCK-8法检测碳酸铀酰对HK-2细胞的毒性作用,测得碳酸铀酰对细胞的半数抑制浓度（IC50）约为600μmol/L。通过UHPLC-MS/MS对代谢物进行非靶向检测,对得到的数据进行主成分分析（PCA）、最小二乘判别分析（PLS-DA）分析及正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）进行数据质量鉴定。通过数据库检索和代谢物筛选,鉴定出铀损伤引起细胞内花生四烯酸、卵磷脂、焦谷氨酸、烟酰胺等13种代谢物的代谢水平发生显著变化,同时引起细胞外酮亮氨酸、丙酮酸、缬氨酸等19种代谢物代谢水平呈现显著差异,将细胞内和细胞外代谢通路进行联合分析,结果表明,急性铀损伤的HK-2细胞的氨基酸合成代谢、亚油酸代谢和不饱和脂肪酸生物合成代谢受到扰动。用黄精预处理后,铀暴露的细胞内还原型谷胱甘肽、N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG）等代谢物含量显著增加,差异代谢物主要集中在谷胱甘肽代谢通路和丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢。通过细胞内和细胞外代谢通路联合分析,得出铀暴露引起氨基酸合成代谢紊乱,亚油酸代谢异常,特别是花生四烯酸的代谢变化为铀诱导的肾细胞损伤的氧化应激机制提供了新的证据。黄精预处理后,细胞内还原型谷胱甘肽含量增加,增强了细胞抗氧化能力,调控花生四烯酸引起的氧化应激,同时促进具有神经保护作用的神经递质NAAG的产生,起到对铀损伤的防护作用。本研究应用代谢组学从细胞层面探索铀的毒理机制研,同时对胞内代谢指纹和胞外代谢足迹进行分析,对研究结果进行互补验证,得到更可靠的代谢通路信息。从外,本研究将中药黄精应用到铀损伤的防护机制研究中,为黄精对肾损伤的保护作用提供依据。
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