衰老是生命的基本特征,随着时间推移自发的必然过程,表现为结构的退行性病变和机能的衰退,并伴随着各种衰老相关疾病,给老年人生活带来极大的不便,也给社会带来了极大的卫生经济挑战。老年人中有一个不可忽视的“隐形杀手”,即肌少症（sarcopina）。流行病学统计中,肌少症在80岁及以上老年人中发生率是67.1%。它是一种以肌肉质量和功能丧失为主的全身性骨骼肌疾病,引起机体功能障碍,增加老年人跌倒、失能和死亡的风险。目前针对肌少症的治疗策略主要有增加蛋白营养的摄入,提高有氧运动和抗阻训练,提供电刺激等物理辅助治疗和药物治疗如激素,myostatin抑制剂和天然产物如白藜芦醇,槲皮素等,而这些天然产物主要通过抗炎和抗氧化发挥作用。前期工作发现,野菊花提取物可以降低细胞内ROS水平,改善UVB导致的光老化。野菊花内酯（handelin）是野菊花中重要的活性成分。实验室前期研究发现handelin通过激活Hsp70保护高渗诱导的细胞死亡。有研究证实handelin激活Hsp70抑制神经炎症,提高斑马鱼卵孵化率,然而handelin在延缓衰老和肌少症方面的研究仍然比较少,其作用机制尚不清楚。在本研究中,首先以简单的模式生物秀丽隐杆线虫为模型研究handelin的生物学功能。结果发现,醇提和水提的野菊花提取物以及handelin均可以延长线虫寿命;转录组测序发现handelin处理后变化的差异表达基因均是参与氧化还原反应相关的基因;此外,handelin降低线虫体内ROS水平,增加线粒体数量和维持线粒体形态;对线虫运动功能包括咽泵和身体摆动的速率,肌纤维结构的完整性进行评估发现,handelin可以延长线虫的健康寿命,即handelin可以延缓衰老。以上结果表明handelin通过降低ROS水平和改善运动功能延长线虫寿命和健康寿命。基于handelin对秀丽隐杆线虫运动功能的改善作用,我们探索了handelin在体外对小鼠成肌细胞C2C12的作用。我们发现handelin促进C2C12细胞向肌管分化,增加肌管的数量、长度和直径,上调早期分化标志物Myo D、Myogenin和晚期分化成熟标志物MyHC、MYH2的蛋白表达。采用免疫组化或免疫荧光及蛋白免疫印迹检测肌管及肌球蛋白重链及合成代谢相关蛋白表达水平,评估handelin对TNF-α诱导C2C12肌管萎缩的影响。结果发现handelin改善TNF-α诱导的肌肉萎缩,通过增加Akt磷酸化、p70S6K磷酸化和4EBP1的表达促进蛋白合成信号通路,和降低P65和IκBα的泛素化和磷酸化抑制蛋白降解。以上结果表明,handelin可能是通过抑制NF-κB通路来调节TNF-α诱导的肌肉萎缩蛋白的合成和降解。接下来,我们在体内研究handelin对LPS诱导的肌肉萎缩和自然衰老小鼠的影响。评估体重、摄食量、肌肉重量、握力、转棒试验、跑步试验和肌肉组织学。采用免疫印迹法或免疫染色法分析肌肉质量相关蛋白和功能相关蛋白的表达水平。结果表明,handelin通过增加摄食量,不仅维持了LPS刺激小鼠和自然衰老小鼠的体重,延缓了肌肉萎缩,而且改善了运动功能。综上所述,handelin可能通过降低秀丽隐杆线虫ROS水平,改善运动功能延长秀丽隐杆线虫的寿命和健康寿命以及可能通过激活AKT/S6K和抑制NF-κB通路来提高肌肉质量和改善肌肉功能。总之,我们的结果表明handelin是一种潜在的可以延缓衰老,防止与衰老相关的肌肉萎缩和虚弱以及治疗肌少症的药物。