NONMEM法在群体药动学中应用的研究

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该研究以依托度酸胶囊为模型药物,分别建立了参比制剂和试验制剂的群体药动学模型,将相对生物利用度F作为一个参数引入模型,估算得出群体药动学参数和相对生物利用度以及所有参数的个体间变异和个体内变异结果.同时应用经典药动学软件3P97进行数据处理,并将NONMEM结果与之进行统计分析比较.用NONMEM法估算依托度酸胶囊的相对生物利用度为94.8%,参比制剂与试验制剂k10分别为0.204 h-1和0.231 h-1;k12分别为0.309 h-1和0.302 h-1;k21分别为0.124 h-1和0.117 h-1;Vc分别为1.01 L和1.07 L.与3P97分析结果比较,进行t检验统计分析参比制剂与试验制剂Vc值存在显著差异,其他参数均无显著性差异.研究表明NONMEM法估算参数结果准确,是生物利用度研究的又一行之有效的方法.以重组葡激酶(r-SAK)为模型药物进行了Ⅰ期群体药动学研究.建立了双抗体酶联免疫吸附法(ELISA)为血药浓度测定方法,特异性明显优于单抗体系统.该方法准确度、精密度较好,日内、日间精密度RSD值分别为6%和7%,方法回收率在91.97%和99.61%之间.建立了r-SAK的群体药动学模型并对模型进行了系统评价,考察不同固定效应对结果的影响,最终模型方程中有影响因素的为k21=1.87×10-4WET1.84(h-1).该研究建立了肾移植患者普乐可复(FK506)常规监测血药浓度数据库,着重考察NONMEM法在治疗药物监测和个体化给药中的应用.将NONMEM法与Bayesian反馈法相结合进行个体化给药方案的设计,最终得到模型回归方程中有影响因素的为:TVCL=0.52+6.32 DS+1.97×10-4BUN3.13,个体化给药结果表明采用NONMEM法可为临床用药方案的制定提供了有力的支持,为临床用药从经验水平提高到较高的科学水平提供了新的途径.
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