新型抗抑郁药物和第二代抗精神病药物(the second-generation antipsychotics, SGAs)临床上常联合使用。新型抗抑郁药物和SGAs常被同时用于即存在精神病性症状又存在抑郁症状的患者,如分裂样情感障碍和精神病性抑郁症；新型抗抑郁药用于辅助改善精神分裂症阴性症状；SGAs辅助用于伴有明显强迫症状的抑郁症患者和难治性抑郁症。这两类药通常都经肝细胞色素P450(the hepatic cytochrome P450, CYP)系统途径代谢,许多新型抗抑郁药物具有CYP酶抑制作用,减少了经该途径代谢的抗精神病药物的消除,引起药代动力学的相互影响。比如,氟西汀使氯氮平、利培酮、阿立哌唑的血药浓度都有不同程度升高,氟伏沙明使主要经CYP1A2酶代谢的氯氮平、奥氮平的血药浓度明显升高。联合用药可能取得更好的效果,但风险亦加大,临床应当尤其重视致命性的不良反应,如QTc间期延长引起的尖端扭转型室速。