随着社会老龄化进程的加速,与衰老相关的神经退行性疾病的发病率逐年增加。亨廷顿病是这类神经退行性疾病中的一个典型代表,它是由细胞内多聚谷氨酰胺(polyglutamine; polyQ)异常延伸导致的病理性聚集而引起的。尽管这类疾病的病理过程目前还没有完全研究清楚,但病理性蛋白的异常聚集所造成的蛋白平衡紊乱和由此产生的神经毒性是亨廷顿病等神经退行性疾病的共同特征。蛋白动态平衡网络是维持细胞内蛋白质数量和功能的基础,对蛋白平衡网络的调控能够达到清除病理性蛋白聚集、缓解蛋白毒性的功效。因此,对蛋白动态平衡的调控有望成为针对亨廷顿病等神经退行性疾病的有效干预策略。蛋白动态平衡网络包括蛋白平衡降解体系(分子伴侣系统、泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统等)、蛋白平衡信号通路(氧化、MAPK信号通路、胰岛素信号通路等)以及蛋白平衡修饰系统,目前研究中对蛋白平衡网络的调控主要集中在前两部分。中医中药为包括亨廷顿病在内的神经退行性疾病的治疗提供了庞大的资源库,其中记载了许多具有延缓衰老和神经保护功效的中药。我们前期利用秀丽线虫模型对中药来源的复方水提物、小分子进行神经保护活性的筛选,发现了一些具有缓解polyQ神经毒性的活性物质,其中包括复方开心散水提物和小分子化合物红景天苷。复方开心散水提物能减少polyQ造成秀丽线虫神经元死亡,并且能改善神经元的功能,增加神经元对高渗甘油的敏感性。同时它还具有减少polyQ体内聚集体的活性,但开心散并不能直接抑制polyQ蛋白的体外聚集,说明开心散的体内抗聚集活性并不是通过直接抑制聚集实现的,而是通过调控细胞内的相关通路来减少蛋白聚集体的产生或清除聚集体。由于蛋白动态平衡网络对polyQ毒性和聚集有着显著的影响,我们进一步研究了开心散对蛋白动态平衡的调控,结果显示,开心散能够调控热休克蛋白的表达,诱导自噬小体的形成,但不能提高蛋白酶体的活性；此外,开心散还能降低线虫体内的氧化水平,提高氧化存活率,但不能影响线虫的食物摄入量和寿命。所以,开心散主要是通过调控蛋白平衡降解体系中的的热休克蛋白和自噬途径,以及影响蛋白平衡信号通路中的氧化相关通路来发挥神经保护作用的。红景天苷同样能够减少polyQ造成神经元死亡、改善神经元的功能。但它不能抑制polyQ的体外聚集,且不能减少polyQ的体内聚集,说明红景天苷对蛋白动态平衡降解体系的作用不明显。但红景天苷能够降低线虫体内氧化水平,提高氧化条件下的存活率,并且能增强抗氧化酶的活性,降低脂质过氧化水平；此外,红景天苷还能促进PMK-1的磷酸化,激活PMK-1/p38信号通路,发挥促进存活的作用。所以,我们推断红景天苷主要通过调节蛋白平衡信号通路中的氧化相关通路和PMK-1/p38通路来缓解polyQ毒性。我们证明了部分中药来源的有效物质能够通过调控蛋白动态平衡网络,达到缓解polyQ蛋白毒性的目的,具有延缓疾病进程的功效。本研究为亨廷顿病的药物开发提供了新的思路,也为该病的治疗提供了新的活性物质。