【摘 要】
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目的:探究PI3K抑制剂BYL-719对破骨细胞形成及其功能的影响和相应机制,并初步研究其对去卵巢小鼠介导的骨质疏松症治疗作用。方法:1.明确表象:研究BYL-719对破骨细胞形成的影响。在细胞因子M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）和RANKL（核因子-κB受体活化因子配体）的诱导下,破骨细胞前体细胞BMMs（骨髓来源单核细胞）向破骨细胞分化的过程中,在无细胞毒性的浓度下,不同浓度的BYL-719
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目的:探究PI3K抑制剂BYL-719对破骨细胞形成及其功能的影响和相应机制,并初步研究其对去卵巢小鼠介导的骨质疏松症治疗作用。方法:1.明确表象:研究BYL-719对破骨细胞形成的影响。在细胞因子M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）和RANKL（核因子-κB受体活化因子配体）的诱导下,破骨细胞前体细胞BMMs（骨髓来源单核细胞）向破骨细胞分化的过程中,在无细胞毒性的浓度下,不同浓度的BYL-719对破骨细胞形成的影响:a.利用CCK-8方法确定BYL-719的安全浓度;b.研究不同浓度的BYL-719对破骨细胞形成的影响。2.证实功效:研究BYL-719对破骨细胞骨吸收功能的影响。在明确BYL-719对破骨细胞形成的影响后,此部分研究将利用免疫荧光染色和电镜扫描技术观察BYL-719对破骨细胞褶皱边缘（F-肌动蛋白环）以及破骨细胞骨吸收陷窝形成的影响。3.阐明机制:研究BYL-719抑制破骨细胞形成和骨吸收功能的分子机制。本部分研究将利用Western Blot、q PCR技术,从蛋白和基因两个方面探讨BYL-719抑制破骨细胞形成和骨吸收的分子机制。4.探索应用:研究BYL-719在体内对去卵巢（OVX）小鼠骨质疏松症的治疗作用。我们将28只8周龄雌性小鼠随机分为4组,其中三组麻醉后切除卵巢,另外一组只切除卵巢旁脂肪组织:卵巢切除4周后,假手术组和对照组腹腔注射生理盐水,低剂量组腹腔注射5 mg/kg的BYL-719,高剂量组腹腔注射10 mg/kg的BYL-719。给予不同处理后的第4周处死小鼠,获取胫骨、股骨标本,利用Micro-CT、H&E染色和TRAP染色方法以明确BYL-719对去卵巢小鼠的骨保护效应。结果:1.表象:a.BYL-719在25μM及以上浓度时,对BMMs产生细胞毒性;b.BYL-719以浓度依赖性抑制破骨细胞形成。2.功效:随着BYL-719浓度的增加,破骨细胞的功能逐渐减弱,表现为肌动蛋白环和骨吸收陷窝的减少。3.相关机制:a.BYL-719通过抑制PI3K/AKT、NF-κB和MAPK信号通路来抑制破骨细胞的形成。b.BYL-719抑制破骨细胞特异性基因的表达,并呈浓度依赖性。4.应用结果:BYL-719可以预防去卵巢小鼠导致的骨丢失。单纯OVX对照组小鼠骨丢失明显,BYL-719治疗后骨丢失明显减少,高剂量组更为明显。结论:BYL-719通过抑制PI3K/AKT、NF-κB和MAPK途径抑制RANKL诱导的破骨细胞形成和小鼠卵巢切除导致的骨丢失。
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