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目的观察环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)介导的低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLr)表达失调在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)早期足细胞损伤中的作用。方法选取8周龄雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠30只,按照简单随机抽样原则分为对照组(Control)、糖尿病组(diabetic mellitus,DM)、糖尿病+阿司匹林组(DM+Aspirin),每组均为10只。采用链尿佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导糖尿病大鼠模型,造模成功后Control组大鼠和DM组大鼠给予羧甲基纤维素钠灌胃,DM+Aspirin组大鼠给予Aspirin灌胃,直至第12周。于第12周收集24小时尿液、检测尿 ACR(microalbumin to creatinine ratio,ACR),第 12 周末处死大鼠,收集血标本,检测血脂谱,留取肾组织。通过油红O染色及胞内游离胆固醇定量测定法观察肾小球脂质沉积情况。通过透射电镜观察足细胞超微结构的改变,通过免疫组化染色及Western Blot观察足细胞特异性标志蛋白WT-1及nephrin在肾脏的表达情况。通过免疫组化染色及Western Blot观察COX-2、LDLr、胆固醇调节元件结合蛋白-2(sterol regulatory element-binding protein-2,SREBP-2)及其裂解激活蛋白(SREBP cleavage-activating protein,SCAP)在肾脏的表达情况,并分析COX-2与LDLr表达的相关性。通过Western Blot观察肾脏促炎因子表达情况,并通过免疫荧光共染色观察COX-2与WT-1在肾脏的共表达情况。结果与Control组大鼠相比,DM组大鼠血脂谱及尿ACR显著升高(P<0.01);PAS染色(Periodic Acid-Schiff staining,PAS)可见肾小球肥大、系膜基质增多;免疫组化及Western Blot示肾脏WT-1、nephrin蛋白表达下降(P<0.01),透射电镜观察到足细胞足突融合消失,肾小球基底膜增厚,提示DM组大鼠足细胞损伤加重;油红O染色可见肾小球内有显著的脂质沉积,免疫组化染色示肾小球COX-2及LDLr、SCAP、SREBP-2蛋白的表达增加(P<0.01);相关性分析显示,COX-2蛋白表达与LDLr蛋白表达呈显著正相关(r=0.85,P<0.01)。Western Blot示DM组大鼠促炎因子表达明显增加;激光共聚焦荧光显微镜观察进一步证实,大鼠肾小球COX-2与足细胞特异性标志物WT-1存在共表达。而在DM+Aspirin组大鼠,上述病理改变明显减轻(P<0.05)。结论COX-2表达上调加重了 DN早期肾小球足细胞损伤,其机制可能与高糖条件下促炎因子表达增加,从而破坏LDLr负反馈调节通路,上调足细胞LDLr表达,增加足细胞内胆固醇摄入,致使足细胞脂质过度沉积有关;而抑制COX-2表达可以减轻足细胞损伤。