2型糖尿病（T2DM）发病的中心环节是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷，目前在T2DM的治疗中，如何保护胰岛β细胞功能和改善胰岛素抵抗己成为研究的热点。国内外对T2DM的研究显示，胰岛β细胞功能不足及胰岛素抵抗是T2DM两大发病机制，有研究表明胰岛素抵抗贯穿于T2DM始终，在糖耐量异常或者初诊的T2DM患者中可能已达到高峰，且随着糖尿病病程的进展，改变不明显；而胰岛β细胞功能不足则成为发病的必要条件，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，随着病情不断进展，T2DM患者胰岛β细胞功能进行性减退，其原因是持续存在的胰岛素抵抗加上糖毒性、脂毒性对β细胞不断损伤。　　 因此，要保护细胞功能、延缓β细胞功能衰竭，就必须尽早给于严格的血糖控制，逆转高血糖对胰岛β细胞的毒性损害，使其得到最大程度的恢复。但2型糖尿病强化降糖的作用（ACCORD）研究显示，患者全因死亡率和心血管死亡率显著增加，非致死性卒中和心衰均无显著性变化，仅非致死性心肌梗死显著下降；在2型糖尿病患者中强化控糖对血管后果的作用（ADVANCE）研究显示，复合主要终点显著下降，主要大血管事件仅有下降趋势，但无显著性降低，主要微血管事件有显著下降；退伍军人糖尿病研究（VADT）研究显示，大血管事件发生风险无显著差异，甚至部分微血管病变亦无显著差异。这些带来降糖领域最大困惑：降糖干预不能获得预期的临床收益?　　 UKPDS研究十年随访显示：早期强化血糖控制可维持减轻血管并发症的益处，还显著减少心肌梗死发生，降低全因死亡。李延兵等研究显示对新诊断的T2DM患者进行短期胰岛素强化治疗，包括每日多次胰岛素注射（MDⅠ）和持续皮下胰岛素输注（CSⅡ），使总体血糖控制达标，可以改善β细胞功能并达到长期缓解，只需要饮食控制就能保持正常血糖。翁建平等的研究显示，在疾病早期使用短程胰岛素强化干预，可促进胰岛β细胞修复，延缓病程进展，使用胰岛素疗效优于口服降糖药物，且不显著增加低血糖及体重增加的风险，而且胰岛素治疗有抗凋亡和抗氧化应激作用，可能的机制是改善了糖脂毒性及代谢记忆。这些原因尚不完全清楚，以及强化胰岛素治疗的时间多长为宜亦无定论，有待深入研究。　　 本研究基于以上研究结果，观察强化胰岛素治疗对2型糖尿病胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗和氧化应激影响。　　 目的：本研究的目的是通过对初诊T2DM患者强化胰岛素治疗的研究，观察强化胰岛素治疗对T2DM患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的影响及其机制；观察强化胰岛素治疗对T2DM大鼠胰岛β细胞凋亡的影响及其机制，为临床对初诊T2DM患者强化胰岛素治疗提供理论依据；观察强化胰岛素治疗对T2DM大鼠氧化应激的影响及其机制。　　 方法：　　 1.强化胰岛素治疗对初诊T2DM患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的影响。将128例初诊T2DM患者随机分为胰岛素组（group IG）、格列齐特组（group GG）、二甲双胍组（group DG）和吡格列酮组（group PG），在饮食及运动治疗的基础上，疗程12周，分别在实验前后测4个实验组的胰岛素AUC0-30min、AUC0-180min和C肽AUC0-30min、AUC0-180min、Homa-β及Homa-IR，比较不同的治疗方法对胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的影响。　　 2.强化胰岛素治疗对T2DM大鼠胰岛β细胞凋亡的影响。将36只Wistar大鼠随机分为对照组（NC组，n=12）和高脂组（HF组，n=24），对照组给予基础饲料喂养，高脂组给予灌胃脂肪乳10天，高脂组在形成胰岛素抵抗后，给大鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ），形成T2DM大鼠模型。将高脂组再随机分为2个亚组，即糖尿病对照组（DC，n=12），腹腔注射生理盐水；糖尿病胰岛素治疗组（DI，n=12），每日17～18时在腹部皮下注射诺和灵N2～3U/d（根据上午8时血糖，每3d调整胰岛素用量，使血糖维持在NC组的水平），胰岛素治疗共4周。在实验前、灌胃脂肪乳第10天、注射STZ第3天和治疗4周末测大鼠体重（BW）、空腹血糖（FPG）、空腹血清胰岛素（FINS）、C肽（C-P），游离脂肪酸（FFA），实验结束时分别用免疫组化法测大鼠胰腺组织bcl-2和bax表达，用TUNEL技术和流式细胞术测胰岛β细胞凋亡率。观察强化胰岛素治疗对T2DM大鼠胰岛β细胞凋亡的影响。　　 3.强化胰岛素治疗对T2DM大鼠氧化应激的影响。将36只Wistar大鼠随机分为对照组（NC组，n=12）和高脂组（HF组，n=24），对照组给予基础饲料喂养，高脂组给予高脂饲料喂养4周，高脂组在形成胰岛素抵抗后，给高脂组大鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ），形成T2DM大鼠模型。将高脂组再随机分为2个亚组，即糖尿病对照组（DC，n=12），腹腔注射生理盐水；糖尿病胰岛素治疗组（DI，n=12），每日17～18时在腹部皮下注射诺和灵N2～3U/d（根据上午8时血糖，每3d调整胰岛素用量，使血糖维持在NC组的水平），胰岛素治疗共4周。在实验前、灌胃脂肪乳第10天、注射STZ第3天和治疗4周末测大鼠空腹血清胰岛素FINS、血清甘油三酯（TG）、血清胆固醇（TC）、FFA、胰岛素敏感指数（ISI），实验结束时测大鼠血清及肝组织匀浆中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽转移酶（GSM）。观察强化胰岛素治疗对T2DM大鼠氧化应激的影响。　　 结论：　　 1.对初诊的T2DM患者强化胰岛素治疗，可以恢复葡萄糖刺激的胰岛素第一时相分泌，改善胰岛β细胞功能，还可改善胰岛素第二时相分泌，减轻胰岛素抵抗。强化胰岛素治疗可作为初诊T2DM患者可行的治疗方案，而且比常规口服降糖药物更具优势。　　 2.强化胰岛素治疗可增强T2DM大鼠胰岛细胞bcl-2蛋白表达和降低bax蛋白表达，可减轻T2DM大鼠胰岛β细胞凋亡，其保护机制可能与降低脂毒性、糖毒性有关。　　 3.T2DM大鼠存在脂质过氧化水平升高及抗氧化酶的下降，T2DM大鼠的血脂、FFA、MDA与胰岛素抵抗的形成呈正相关，SOD、GSM与胰岛素抵抗的形成呈负相关。强化胰岛素治疗可减轻T2DM大鼠的氧化应激损伤，其机制可能与改善血脂代谢紊乱、降低高FFA水平，减轻“脂毒性”有关。