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目的：半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶1（cysteinyl aspartate-specific protease-1，caspase-1）属于caspase家族成员之一，通常以无活性的酶原形式（pro-caspase-1）存在于细胞质中。当机体受到病原体或危险信号刺激时，caspase-1可被核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain-containing protein3，NLRP3）等炎症小体激活，调控炎症反应和程序性细胞死亡。已有研究表明caspase-1参与多种神经精神疾病的调节，包括抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病。但caspase-1在可卡因成瘾中的作用尚不清楚。因此，本实验采用小鼠行为敏化模型研究caspase-1在可卡因成瘾中的作用和机制。 方法：采用自发活动的运动距离评价可卡因诱导的小鼠行为敏化；western blotting方法检测小鼠伏隔核（nucleus accumbens，NAc）caspase-1蛋白水平。采用慢病毒（lentivirus，LV）过表达caspase-1基因，并注射至小鼠NAc区，观察可卡因诱导的小鼠行为敏化。NAc脑区定位注射给予caspase-1抑制剂AC-YVAD-CMK，观察其对可卡因诱导的小鼠行为敏化影响。应用野生型（wild-type，WT）小鼠和caspase-1基因敲除（Caspase-1-/-）小鼠，观察caspase-1基因敲除对可卡因诱导的小鼠行为敏化影响。腹腔注射D1受体拮抗剂SCH23390，观察其对可卡因诱导的小鼠运动距离和NAc区caspase-1蛋白表达的影响。NAc脑区定位注射给予D1受体拮抗剂SCH23390，观察其对可卡因诱导的小鼠运动距离和NAc区caspase-1蛋白表达的影响。 结果：（1）连续5天腹腔注射可卡因（15mg/kg）增加小鼠自发活动的运动距离（control：2004±241cm；cocaine：14565±951.6cm，n=10-11，P＜0.0001vs control）。戒断10天后可卡因诱导的小鼠自发活动运动距离亦显著增加（control：3735±272.7cm；cocaine：22741±576.9cm，n=7，P＜0.0001vs control）。（2）Western blotting实验结果显示，连续腹腔注射可卡因（15mg/kg）5天后小鼠NAc caspase-1蛋白表达水平显著降低（control：100±4.269%；cocaine：33.49±6.651%，n=4，P＜0.001vs control）。（3）小鼠NAc脑区过表达caspase-1（LV-Casp1）14天后，NAc区caspase-1蛋白表达水平显著增加（LV-GFP：94.73±2.975%；LV-caspase-1：106.2±1.221%，n=4，P＜0.05vs control），并减少连续腹腔注射可卡因（15mg/kg）5天后小鼠的运动距离（LV-GFP+saline：1595±340.5cm；LV-GFP+cocaine：2624±646.3cm；LV-caspase-1+saline：7539±414.1cm；LV-caspase-1+cocaine：5073±455.1cm，n=7-9，P＜0.01vs control）。（4）连续腹腔注射可卡因（15mg/kg）5天，戒断10天后再单次注射可卡因（10mg/kg）检测小鼠自发活动，发现LV-caspase-1+cocaine组小鼠的自发活动的运动距离较LV-GFP+cocaine组显著减少（LV-GFP+cocaine：13566±1255cm；LV-caspase-1+cocaine：8879±1657cm，n=5-6，P＜0.05vsLV-GFP+cocaine）。（5）腹腔注射可卡因（15mg/kg）前30min，NAc脑区给予caspase-1抑制剂AC-YVAD-CMK（10μg/kg），连续5天后检测小鼠自发活动，发现AC-YVAD-CMK增加可卡因诱导的小鼠运动距离（saline+DMSO：4389±1062cm；saline+AC-YVAD-CMK：4423±1178cm；cocaine+DMSO：12051±583.5cm；cocaine+AC-YVAD-CMK：17875±1965cm，n=4-5，P＜0.05vscocaine+DMSO）。（6）与WT小鼠比较，caspase-1基因敲除小鼠连续腹腔注射可卡因（15mg/kg）5天后运动距离显著减少（saline+WT：963.3±244.2cm；saline+Caspase-1-/-：1831±684.5cm；cocaine+WT：14292±918.6cm；cocaine+Caspase-1-/-：9268±875.1cm；n=4-9，P＜0.01vs WT+Caspase-1-/-）。（7）腹腔注射可卡因（15mg/kg）前15min，腹腔注射D1受体拮抗剂SCH23390，连续5天后检测小鼠自发活动，发现SCH23390显著减少可卡因诱导的小鼠运动距离（saline+DMSO：4577±878.3cm；saline+SCH23390：1752±794.8cm cocaine+DMSO：13353±2534cm；cocaine+SCH23390：1815±681.2cm，n=6-7，P＜0.001vs cocaine+DMSO）。（8）western blotting结果显示腹腔注射SCH23390不影响可卡因诱导的小鼠NAc脑区caspase-1表达（saline+DMSO：100±9.396%；saline+SCH23390：57.06±6.453%；cocaine+DMSO：74.37±4.98%，cocaine+SCH23390：77.69±9.269%，n=5-6，P=0.7583）。（9）在第7天腹腔注射可卡因（15mg/kg）前15min，NAc脑区注射D1受体拮抗剂SCH23390（20μg/kg），发现小鼠自发活动运动距离显著减少（saline+DMSO：2386±452.4cm；cocaine+DMSO：11576±1375cm；cocaine+SCH23390：2676±1404cm，n=4，P＜0.01vs cocaine+DMSO）。（10）western blotting结果显示NAc脑区注射SCH23390阻断可卡因诱导的小鼠NAc脑区caspase-1蛋白表达降低（saline+DMSO：100±4.269%；cocaine+DMSO：33.49±6.651%；cocaine+SCH23390：122.2±8.667%，n=4，P＜0.001vs cocaine+DMSO）。 结论：慢性可卡因暴露降低小鼠NAc脑区caspase-1蛋白表达水平。NAc脑区过表达caspase-1抑制可卡因诱导的小鼠行为敏化形成和表达，给予caspase-1拮抗剂AC-YVAD-CMK促进可卡因诱导的小鼠行为敏化的形成。敲除caspase-1基因抑制可卡因诱导的小鼠行为敏化的形成。NAc脑区注射D1受体拮抗剂SCH23390抑制小鼠行为敏化，拮抗可卡因诱导的小鼠NAc脑区caspase-1蛋白表达降低。