【摘 要】
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背景:阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是老年人群中最主要的神经退行性疾病,但当前仍缺乏有效治疗AD的药物,寻找和研究有效抗AD药物迫在眉睫。团队前期在野生菌灰树花中发现活性成分灰树花多糖（Proteo-β-glucan from Maitake,PGM）可有效对抗Al Cl3所致学习记忆损伤并和调控学习记忆密切相关的分子有关。当前,众多研究表明PGM可有效调节免疫功能,
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背景:阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是老年人群中最主要的神经退行性疾病,但当前仍缺乏有效治疗AD的药物,寻找和研究有效抗AD药物迫在眉睫。团队前期在野生菌灰树花中发现活性成分灰树花多糖（Proteo-β-glucan from Maitake,PGM）可有效对抗Al Cl3所致学习记忆损伤并和调控学习记忆密切相关的分子有关。当前,众多研究表明PGM可有效调节免疫功能,促进相关免疫细胞和炎症因子发挥功能,而神经免疫与AD的关系已成为研究热点。但PGM是否可通过调控神经免疫途径发挥改善AD小鼠学习记忆损伤仍不清楚。基于此,本研究拟采用淀粉样前体蛋白/早老素1（APP/PS1）双转基因AD小鼠模型研究PGM对抗学习记忆损伤的作用及参与的分子机制;研究PGM对AD小鼠特征性病理标志物β淀粉样蛋白（Aβ）的影响以及对海马神经元的作用;探究PGM对AD小鼠脑中主要免疫细胞—小胶质细胞免疫状态的调控作用及其与Aβ的关系;进一步阐述PGM对主要炎症信号通路和炎症分子的表达调控作用。研究将为AD药物挖掘提供新的补充,为AD神经免疫治疗提供新证据。方法:实验选用6月龄C57 BL/6J APP/PS1双转基因小鼠及同窝6月龄野生C57BL/6J小鼠作为实验对象,设置PGM 5,10和20 mg/kg剂量组,腹腔注射给药3个月,之后进行水迷宫定位航行和空间探索实验评价PGM对小鼠学习记忆行为学的作用;通过海马组织H＆E染色（Hematoxylin-eosin staining,H＆E）、尼氏染色（Nissl staining,NS）、免疫组化（Immunohistochemistry）以及免疫荧光染色（Immunofluorescence）研究PGM对Aβ的影响及对小胶质细胞的免疫调控作用和Aβ变化间的关系;并用Western blot检测TLR4/My D88/NF-κB信号通路及下游炎症蛋白分子的表达。结果:本研究表明PGM可有效改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆损伤,减少小鼠海马组织中Aβ沉积,并可激活小胶质细胞免疫状态,增强其对Aβ的清除和吞噬作用。H＆E和NS染色结果提示PGM可改善小鼠海马形态结构,减少神经元死亡。Western blot结果表明PGM可有效调控海马组织中TLR4/My D88/NF-κB信号通路的变化;并降低促炎状态（M1）标志分子IL-6,IL-1β,TNFα的表达,增强抑炎因子状态（M2）标志分子IL-4,IL-10,BDNF的表达。但PGM在低剂量和高剂量时对上述结果的作用并不显著。结论:PGM可有效对抗APP/PS1小鼠学习记忆损伤,该作用可能与调控神经免疫途径有关。
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