长期以来，人类为了提高生活质量，缓解慢性疼痛，一直在寻找高效的非阿片类镇痛药。随着疼痛与N型钙离子通道之间关系的深入研究，人们发现，如果能研究出特异性、非阿片类、可口服、非肽类的N型钙通道阻断剂对解决慢性疼痛将是个突破。因此，近年来非肽类小分子化合物逐渐成为N型VDCCs阻断剂研究的新方向。为此，本所药物合成室以4-氨基哌啶为母核，合成了一系列非肽类小分子化合物。本研究的目的是拟从这一系列新化合物中发现出具有特异性N型钙通道阻断作用的化合物，并详细地探讨其对N型钙通道作用的分子机制，以寻找出更加理想的治疗慢性疼痛的新型化合物。在爪蟾卵母细胞瞬时表达人N型VDCCs的模型上，采用了双电极电压钳技术，初步评价了59个化合物。而后详细观察了ZC88及ZC101对N型VDCCs的作用机制。ZC101对爪蟾卵母细胞瞬时表达人N型VDCCs(α_1B／β_1b／α₂δ)的阻断作用呈明显的浓度依赖抑制但不具有电压依赖抑制，其IC₅₀为2.3±0.29μM；功能亚基与不同辅助亚基构成的重组体，ZC101对其阻断作用及可逆性均未发生改变，ZC101可能是作用于功能亚基来发挥阻断作用的；ZC101使通道电压依赖稳态失活曲线左移，这可能加速了通道的关闭；ZC101还作用于通道的静息态；ZC101对I_Na、I_k（DR）、I_k（A）及R、L、P／Q型VDCCs不具有抑制作用；在HEK-293细胞瞬时表达人N型VDCCs的模型上，采用膜片钳记录技术详细观察了ZC88对N型VDCCs(α_1B／β_1b／α₂δ)的作用机制。结果发现，ZC88及ZC1（对照）对N型VDCCs的阻断作用呈浓度依赖抑制；IC₅₀分别为0.45±0.09μM和0.34±0.04μM。ZC88的阻断作用具有可逆性而ZC1不具有可逆性。ZC88及ZC1呈电压依赖抑制N型VDCCs；ZC88及ZC1使通道的电压依赖稳态失活曲线左移；ZC88加速了通道的衰减；ZC88对I_Na、I_k（DR）、I_k（A）及R、L、P／Q型VDCCs不具有抑制作用。而ZC1对L型钙通道具有抑制作用；配体竞争结合实验证实ZC88及ZC101与阿片受体不具有亲和力。ZC101及ZC88在小鼠醋酸扭体模型及STZ诱导的大鼠糖尿病性神经痛模型上均具有理想的镇痛作用。基于上述研究，本文的主要结论为：4-氨基哌啶类新化合物的作用机制首次在分子水平上进行了深入研究，ZC88及ZC101有可能成为N型钙通道特异性阻断剂，这可能是为临床找到了新的非阿片类、无成瘾性、可口服、选择性良好的潜在镇痛药物，可能对解决慢性疼痛具有重要的现实意义。