【摘 要】
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目的设计合成新颖的多环笼状骨架——二氮杂四环十二烷衍生物（Ⅱ）,运用分子对接技术和生物活性测定评估小分子与靶蛋白的结合能力及体外活性,以期得到具备拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体活性的化合物。方法基于研究者对多环笼状药物的研究思路,设计了一种新颖的多环笼状结构（Ⅱ）,运用分子对接技术对其受体-配体结合能力进行评估,通过筛选研究,得到拟合成的目标化合物结构。以3-氰基-1,4-二氢吡啶作为光反应底物,
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目的设计合成新颖的多环笼状骨架——二氮杂四环十二烷衍生物（Ⅱ）,运用分子对接技术和生物活性测定评估小分子与靶蛋白的结合能力及体外活性,以期得到具备拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体活性的化合物。方法基于研究者对多环笼状药物的研究思路,设计了一种新颖的多环笼状结构（Ⅱ）,运用分子对接技术对其受体-配体结合能力进行评估,通过筛选研究,得到拟合成的目标化合物结构。以3-氰基-1,4-二氢吡啶作为光反应底物,通过对光反应条件（溶剂、气体、光源、温度以及反应方式）的优化,筛选出最优反应条件并合成目标化合物。采用X-射线单晶衍射、高分辨质谱、核磁共振对结构进行准确表征,并通过自由基捕获实验对Ⅱ的光合成机理进行探讨。最后,采用四甲基偶氮唑盐比色法（MTT法）,对所合成的部分目标化合物进行生物活性评价。结果1运用分子对接技术预测出目标化合物与受体蛋白（5UN1）具有良好的结合能力,结合方式主要是以疏水作用力为主,这与原始配体与靶蛋白的结合相似,说明II可能具备潜在的N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制活性。分析对接结果显示当R~1取代基为取代苄基、短链环烷基或短链萘基和R~2为取代的苯基或萘基时配体小分子与受体蛋白结合能较强,通过对比筛选,最终确定了34个目标化合物的结构;2拟合成化合物的最优条件方法为,以3-氰基-1,4-二氢吡啶为光反应原料,在氩气保护下,溶剂为无水乙醇,410 nm的LED作为光源,光照40～50 h后得到相应的笼状产物,收率可达49%～70%;3大部分受试产物具有令人满意的人神经母细胞瘤细胞保护作用,其中Ⅱ-g（68.57±3.2%）、Ⅱ-ad（70.66±2.8%）、Ⅱ-al（73.10±4.2%）以及Ⅱ-an（67.93±1.5%）的表现最好。结论1分子对接技术能预测出目标化合物与受体蛋白的结合能力,可用于新颖骨架的药物设计后的虚拟评估。2在可见光激发下发生光环合反应合成了一种新颖的二氮杂四环骨架,为后续复杂笼状化合物的合成提供了思路。3通过体外活性评估,发现多数化合物具有良好的神经保护作用,其中Ⅱ-g、Ⅱ-ad、Ⅱ-al及Ⅱ-an效果最好,为开发新颖的治疗神经退行性疾病的笼状衍生物提供了重要信息。图28幅;表15个;参198篇。
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