【摘 要】
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目的:研究在胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中,小白菊内酯对足趾关节炎症的影响,以及在RANKL诱导NF-κB途径中,小白菊内酯对破骨细胞分化的影响,并揭示这一过程中的信号通路。方法:CIA小鼠在DBA小鼠中诱导,分为对照组、模型组、A组（小白菊内酯15mg/kg）、B组（小白菊内酯30mg/kg）。每2天用15mg/kg或30mg/kg小白菊内酯处理,4天测量一次足趾肿胀程度,每周进行一次关节炎
【基金项目】
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山西省留学人员科技活动择优资助项目“小白菊内酯在RANKL介导的NF-κB信号通路中对胶原诱导关节炎小鼠的治疗作用及分子机制的研究（编号:晋财社{2018}123号）”
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目的:研究在胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中,小白菊内酯对足趾关节炎症的影响,以及在RANKL诱导NF-κB途径中,小白菊内酯对破骨细胞分化的影响,并揭示这一过程中的信号通路。方法:CIA小鼠在DBA小鼠中诱导,分为对照组、模型组、A组（小白菊内酯15mg/kg）、B组（小白菊内酯30mg/kg）。每2天用15mg/kg或30mg/kg小白菊内酯处理,4天测量一次足趾肿胀程度,每周进行一次关节炎指数评分,持续3周。在体外含有RANKL的培养基中,将RAW264.7细胞在其中培养,每2天换一次液,当细胞长至90%铺满时消化传代,分为RANKL组,RANKL+小白菊内酯低、中、高剂量组（0.1,1,10umol）4组。在第5天用TRAP染色法计数破骨细胞,采用甲苯胺蓝染色观察4组中骨吸收陷窝的情况,并通过RT-PCR检测破骨细胞标志基因降钙素受体（ctr）和组织蛋白酶k（ctsk）。RT-PCR和western blot分析NF-κB通路中RANK、TRAF6、p62、NIK和IKKs的表达量。结果:在体内实验过程中,与对照组相比,模型组的足趾肿胀厚度和关节炎评分显著增加,说明CIA小鼠模型制备成功;与模型组相比,A组和B组的足趾肿胀厚度和关节炎评分降低。足趾肿胀厚度在后两次测量时降低程度更明显,与此一致的是,关节炎评分在第7周时降低更明显（P＜0.05）;A组与B组相比较,足趾肿胀厚度和关节炎评分差异均无统计学意义,考虑可能与治疗时间相对不足、剂量差异不明显等有关;在实验初期还测量了小鼠的体重,各组小鼠的体重无显著差异。在体外实验中,TRAP染色显示,与RANKL组相比,3个治疗组均能够明显减少破骨细胞的生成,最小浓度为0.1umol（P＜0.01）,在浓度为10umol时减少程度更为显著（P＜0.001）;且随着小白菊内酯浓度的升高,骨吸收陷窝数也逐渐减少;RT-PCR显示小白菊内酯以剂量依赖的方式抑制破骨细胞标志基因Ctsk和Ctr的表达,差异有统计学意义。对NF-κB信号通路上游靶点的RT-PCR和western blot分析显示,小白菊内酯抑制相关分子靶点RANK、TRAF6、p62、NIK和IKKs的表达,差异有统计学意义。结论:小白菊内酯可以改善CIA小鼠的关节炎症状,进一步的机制研究发现小白菊内酯可能通过抑制RANK、TRAF6、p62、NIK和IKKs等分子靶点抑制RANKL诱导的NF-κB信号通路,进一步抑制破骨细胞的形成及骨吸收。表明小白菊内酯有望成为类风湿关节炎的潜在治疗药物。
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