目的肝纤维化是由多种病因所致的肝内结缔组织异常增生。肝纤维化的过程存在于所有肝脏损伤后修复愈合的进程中,持续的纤维化过程会发展成肝硬化。肝星状细胞HSC是肝纤维化治疗的主要效应靶细胞,其活化和异常增殖导致大量细胞外基质沉积。p53对肝纤维化形成的关键细胞—HSC的生物学功能产生了广泛的影响,调控p53基因功能是肝纤维化治疗的有效途径。p53蛋白稳定性是其发挥功能的前提,依赖于HREC5介导的ISG化修饰可以调控肿瘤状态下p53蛋白水平;但在肝纤维化的发病进程中、在HSC由静止到激活的过程中,是否存在ISG化现象及依赖于ISG化的p53蛋白降解途径尚不清楚。本文从动物和细胞水平,研究ISG15及其修饰系统在肝纤维化形成中的变化,揭示在肝纤维化病程中依赖ISG化的p53蛋白降解途径,探讨LINC-ROR通过miR-145/ZEB2调控p53蛋白ISG化修饰参与肝纤维化病程的机制,为防治肝纤维化开辟新的途径。方法采用腹腔注射CCl4建立小鼠肝纤维化模型,TGF-β1刺激LX-2的细胞模型,rAAV9-miR-145建立miR-145肝脏特异性表达小鼠;HE、天狼星红、Masson及免疫组化染色观察组织的病理组织学变化;测定血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性评价肝脏损伤情况;ELISA测定血清肝纤维化评价指标之一透明质酸（HA）的含量;WB 检测 ZEB2、ISG15、HERC5、P53、α-SAM 和 Colla1的蛋白表达;RT-qPCR检测p53、LINC-ROR和miR-145表达;免疫荧光双染检测α-SMA分别与ZEB2、HERC5的共定位;CCK-8和EdU检测细胞增殖,双荧光素酶基因报告探究LINC-ROR与miR-145的关系;Co-IP检测ZEB2和HERC5的相互作用。结果:1.在CCl4诱导的肝纤维化小鼠肝组织和TGF-β1刺激的LX-2细胞中,ISG15、HERC5、α-SAM和Colla1的蛋白表达明显升高,P53的蛋白表达明显下降。HERC5 siRNA明显增加p53蛋白的表达,减少α-SAM和Colla1的蛋白表达。2.免疫共沉淀和蛋白分析显示HERC5与ZEB2间存在相互作用。ZEB2 siRNA明显减少HERC5、α-SAM和Colla1的蛋白表达,增加p53蛋白的表达。在LX-2细胞中,miR-145 mimics 显著降低了 ZEB2、HERC5、α-SAM 和 Colla1 的蛋白表达,增加了 p53蛋白的表达,抑制了 HSC的增殖;miR-145 inhibitor的作用则与miR-145 mimics相反。肝脏特异性过表达miR-145的小鼠中,ZEB2、HERC5的蛋白表达受到明显抑制,p53蛋白的表达显著增加,肝纤维化标志物和肝脏损伤情况明显被抑制。3.在LX-2细胞中,沉默LINC-ROR后,miR-145的mRNA水平明显上升,ZEB2、HERC5、α-SAM和Colla1的蛋白表达受到明显抑制,p53蛋白的表达显著增加,HSC的增殖能力明显下降。过表达LINC-ROR结果与沉默LINC-ROR结果相反。结论LINC-ROR通过miR-145/ZEB2调节HERC5介导的p53蛋白ISG修饰参与肝纤维化病程。