【摘 要】
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研究背景与目的:慢性牙周炎（chronic periodontitis,CP）是由菌斑生物膜中微生物引起的口腔慢性感染性疾病,这种持续低毒性刺激可激活牙周组织内天然免疫系统,甚至引起全身炎症反应。阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是由神经认知功能进行性减退引起的痴呆症,发病关键是小胶质细胞活化引起的脑内炎症。研究发现CP与AD有显著相关性。牙菌斑生物膜中微生物与宿主反应分
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研究背景与目的:慢性牙周炎（chronic periodontitis,CP）是由菌斑生物膜中微生物引起的口腔慢性感染性疾病,这种持续低毒性刺激可激活牙周组织内天然免疫系统,甚至引起全身炎症反应。阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是由神经认知功能进行性减退引起的痴呆症,发病关键是小胶质细胞活化引起的脑内炎症。研究发现CP与AD有显著相关性。牙菌斑生物膜中微生物与宿主反应分泌的促炎因子可进入大脑区域,间接导致神经元损伤;此外微生物也可通过血流或周围神经直接进入大脑,这些微生物及其产物引发中枢神经系统的炎症,最终导致认知功能受损。牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis,P.gingivalis）目前被认为是CP的主要致病菌,菌体细胞壁成分脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）是其致炎的主要毒力因子。近年来,一些体内实验和临床研究相继证实了P.gingivalis与AD的相关性,但具体的炎症转导和损伤机制尚未得到阐明。已知软脑膜细胞是覆盖在大脑表面的一种分泌细胞,能够介导神经炎症。本实验的目的是研究P.gingivalis和其毒性成分LPS对软脑膜细胞和小胶质细胞的炎性作用,探究P.gingivalis引起脑内神经炎症的相关转导过程,以了解口腔慢性炎症对大脑认知功能的影响。实验方法:1.从出生3天的C57BL/6N乳鼠脑中剥离软脑膜组织,提取和培养软脑膜细胞,进行免疫荧光鉴定。培养BV2小胶质细胞。2.P.gingivalis、P.gingivalis LPS分别刺激软脑膜细胞,CCK-8检测细胞生存能力,Quantitative Real-time PCR、Elisa检测TNF-α、IL-1β、IL-6表达情况。3.吸取P.gingivalis、P.gingivalis LPS分别刺激软脑膜细胞后的培养液,过滤,刺激小胶质细胞,观察细胞形态变化,CCK-8检测细胞生存能力,Quantitative Real-time PCR、Elisa检测TNF-α、IL-1β及IL-6的表达水平,分析经软脑膜细胞转导的间接作用下,小胶质细胞的炎性反应情况。4.P.gingivalis、P.gingivalis LPS直接刺激小胶质细胞,观察细胞形态变化,CCK-8检测其生存能力,Quantitative Real-time PCR、Elisa检测TNF-α、IL-1β及IL-6的表达水平,分析直接作用下小胶质细胞的炎性反应情况。5.细胞免疫荧光染色检测P.gingivalis、P.gingivalis LPS刺激软脑膜细胞后,其p-p38 MAPK的表达水平。实验结果:1.细胞免疫荧光鉴定结果显示,原代提取物中软脑膜细胞纯度较高,形态多呈椭圆形、梭形或三角形,突起形态清楚,核大而清晰。2.P.gingivalis、P.gingivalis LPS可引起软脑膜细胞TNF-α、IL-1β、IL-6的m RNA表达和TNF-α、IL-6蛋白分泌明显增多,IL-1β由于分泌量未达到检测手段的最大灵敏度,无法检出和分析。软脑膜细胞在此过程中被激活。3.经P.gingivalis、P.gingivalis LPS刺激后的软脑膜细胞,其培养液可上调小胶质细胞TNF-α、IL-1β、IL-6的m RNA表达和TNF-α、IL-6蛋白的分泌水平。小胶质细胞呈促炎状态。4.P.gingivalis及P.gingivalis LPS可直接激活小胶质细胞并引起TNF-α、IL-1β、IL-6的m RNA和TNF-α、IL-6的蛋白表达水平明显升高。在经软脑膜转导后的间接作用途径下,小胶质细胞的炎性反应比直接作用更为强烈。5.P.gingivalis及P.gingivalis LPS刺激后软脑膜细胞后,p-p38 MAPK的蛋白表达量相比对照组明显升高。结论:外周P.gingivalis及其毒性成分LPS可经软脑膜细胞介导间接活化小胶质细胞,也可入脑后直接活化小胶质细胞,从而引发小胶质细胞活化依赖性脑炎症,促进AD进展。并且在经软脑膜细胞转导后的间接作用下,小胶质细胞的炎症分泌水平明显比直接作用更高。P.gingivalis及P.gingivalis LPS激活软脑膜细胞并产生促炎因子通过p38 MAPK通路。为进一步探究外周病原体通过引起脑内炎症导致神经认知障碍的机制奠定了依据。
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