【摘 要】
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尽管一些简单网络模块对于特殊的局部调控回路给出了一个良好的描述,但更重要的是,应该如何理解它们作为更复杂系统的单元来发挥整体作用,以刻画整个生物体的响应行为.以往对一些简单网络模块的研究通常只考虑了转录因子以独立调控的方式调控基因的情况,而在真实的基因调控网络中,细胞接受的信号经常被组合地处理以产生特定的基因响应,而且,从进化论的观点来看,顺式调控模块(cis-regulatory modules
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尽管一些简单网络模块对于特殊的局部调控回路给出了一个良好的描述,但更重要的是,应该如何理解它们作为更复杂系统的单元来发挥整体作用,以刻画整个生物体的响应行为.以往对一些简单网络模块的研究通常只考虑了转录因子以独立调控的方式调控基因的情况,而在真实的基因调控网络中,细胞接受的信号经常被组合地处理以产生特定的基因响应,而且,从进化论的观点来看,顺式调控模块(cis-regulatory modules,CRMs)处理基因输入信号的信息是可变的,如顺式调控突变,这种突变构成了适应性的基因基础的重要部分.因此,研究具有CRMs的基因调控网络的动力学现象,可为生物技术应用设计及构建生物网络奠定一定的基础.本文将考虑转录因子以逻辑组合的方式对目标基因进行调控的情形,研究了两类基因调控网络的动力学行为,一类是通过群体感应机制耦合而成的基因松弛振子多细胞系统,包含八种不同的拓扑结构,主要分析顺式调控模块对系统耦合类型及聚类情况的影响;另一类是相互联结的正负反馈环(interlinking positive and negative feedback loops,IPNFLs),主要研究了几个生物因素对具有CRMs的相互联结的正负反馈环系统的影响.文章的主要内容如下:(1)首先,建立了松弛振子多细胞系统的数学模型.接着,利用Kuramoto相约简方法确定系统的耦合类型,并分析两个耦合振子的相位同步特性;通过Okuda平衡聚类稳定性判据确定多细胞系统的平衡聚类模式,并展示相应的时间序列图.结果显示完全同步只发生在相吸引耦合的情形,而相排斥耦合只导致平衡聚类的发生.另外,在模型二AND逻辑操作的研究中,发现了比以往更为丰富的平衡聚类状态,其稳定的平衡聚类状态种类高达18种.理论分析和数值模拟都表明,不同的CRMs会驱动根本上不同的细胞图案,包括完全同步,各种平衡聚类状态及非平衡聚类状态,细胞图案的形成是单细胞及多细胞生物体中协作的细胞行为的一种特征,我们的研究揭示了细胞图案形成的机制,丰富了我们对于细胞现象的理解和认识.(2)对相互联结的正负反馈环进行建模,考虑具有ANDN逻辑操作的顺式调控模块的作用.以顺式调控输入函数(cis-regulation input function,CRIF)中调节蛋白质X浓度的参数ux为分叉参数,改变正反馈强度和负反馈强度中的一个,结果表明正反馈强度uy调节着系统双稳态区域的大小,负反馈强度uz的增大则打破双稳态系统切换的灵活性.接着,考虑快慢时间尺度对系统的影响,此时出现了可激励性这种有趣的动力学现象,它的存在大大丰富了系统的动力学;而增加uy将导致系统从可激励性转变为双稳;增加uz则导致系统出现了几种典型的分叉结构:当uz适当小时,系统从可激励状态跃迁到振动;增加uz,系统的可激励状态消失,可出现振动和单稳状态;当uz足够大时,系统只呈现出单稳态.最后,考虑信号对具有快慢时间尺度系统的影响,以信号强度S为分叉参数,考虑正反馈强度的影响时,系统出现了可在单稳态、双稳态、可激励状态和振动状态等状态间进行切换的动力学行为;而增加负反馈强度将逆转增加正反馈强度时的效果;此外,我们还在双参数分布图中展示了各种动力学现象的分布区域.结果表明,通过调节反馈强度的大小,可以将具有CRMs的IPNFLs系统在不更改系统拓扑结构的情况下,将其设计成执行多种功能的更灵活的模块,这些结果有助于我们总结生物网络的设计原理.在本文中,我们使用MATLAB实现Kuramoto相约简方法及Okuda平衡聚类稳定性判断方法的数值模拟,利用XPPAUT画分岔图及双参数分布图.最后,总结全文研究的结果,并提出一些值得进一步深入研究的问题.
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