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近年来,肺癌的发病率和死亡率逐年上升,严重危害了人民的生命健康。化疗是目前临床上治疗肺癌的主要方法之一,但存在副作用大、细胞中药物积累效率量低、药物在细胞间渗透性弱和多药耐药等问题。急需寻找新的载体和治疗方法,来提高药物生物利用度,获得更好的抗癌疗效。为解决上述问题,本课题提出了以在肿瘤部位高表达的基质金属蛋白酶（MMPs）为靶点,设计并制备了一种MMPs酶响应纳米给药体系,以提高专一性。并在MMPs酶响应基础上结合细胞穿透肽,来解决细胞内在化低的问题。同时,选择姜黄素和洛沙坦为模型药物进行肿瘤的联合药物治疗。其中,姜黄素兼具抗肿瘤和逆转多药耐药的能力;洛沙坦能增加实体瘤内部的通透性,主要工作如下:（1）星状聚合物及聚乙二醇接枝多肽的制备:使用双季戊四醇和环己内酯用开环聚合反应制备星状聚合物（DPE-PCL）,通过1H-NMR、FT-IR和GPC表征其结构特性和分子量。结果表明DPE-PCL合成成功,其数均分子量（Mn）为9440 g/mol,重均分子量（Mw）为10253 g/mol,PDI为1.08;聚乙二醇接枝多肽的制备是将聚乙二醇（分子量为10 k Da）先后用丁二酸酐和N-羟基琥珀酰亚胺进行修饰,再与多肽接枝。通过1H-NMR和FT-IR表征,结果显示聚乙二醇接枝多肽（PEG-Peptide）制备成功。（2）纳米粒的制备与表征:通过溶剂挥发法和离子交联法制备酶敏感载姜黄素纳米粒（Cur-P-NPs）。（1）考察水相中表面活性剂的种类、药材比、药物浓度、水相和有机相的体积比这四种因素对纳米粒特性的影响。得到制备纳米粒的最优处方:1 mg/m L的P188（表面活性剂）作为水相,丙酮作为有机相,药材比（Cur:DPE-PCL:PEG-Peptide）为1:7:7（w/w）,Cur浓度为2 mg/m L,水相和有机相的体积为4:1（v/v）。在此条件下制备的Cur-P-NPs粒径为（135.82±1.62）nm,电位为（7.49±1.01）m V,载药量和包封率分别为（16.0±0.79）%和（93.5±0.42）%。（2）TEM结果表明该纳米粒具有良好的均一性和分散性。（3）XRD结果表明姜黄素被成功包载在纳米粒内部。（4）体外释放实验表明Cur-P-NPs具有缓释能力,且在MMPs存在的环境下,药物的释放速度和释放量均有增加。（5）稳定性结果表明,Cur-P-NPs在体外和模拟体内环境时均具有良好的稳定性。（3）纳米粒安全性及体外抗肿瘤研究:用MTT法考察纳米粒的安全性,结果表明空白纳米粒对L929和A549细胞均具有很好的生物安全性;体外细胞抗增殖能力和药物摄取实验结果显示,在MMPs环境中Cur-P-NPs中的多肽片段可被切割,部分基团脱落后,穿透肽被有效“激活”,因而更多的纳米粒被递送至肿瘤细胞,使得Cur-P-NPs具有更强的体外抗增殖效果。Cur-P-NPs对A549细胞周期的影响通过流式细胞仪考察,实验结果表明姜黄素可以有效的使细胞周期停留在S和G2/M期,从而引起细胞的凋亡。（4）纳米粒体内靶向分布和抗肿瘤研究:A549荷瘤小鼠每日连续腹腔注射洛沙坦溶液三周后,用尾静脉注射伊文思蓝和取肿瘤进行荧光切片这两种方法考察洛沙坦对肿瘤通透性的影响,结果表明洛沙坦可以通过降低肿瘤中的胶原酶I,增加实体瘤的通透性。活体成像实验显示经靶向肽和穿透肽共修饰的纳米粒具有更好的靶向至肿瘤部位的能力。体内抗肿瘤活性研究结果表明,Cur-P-NPs与洛沙坦联合使用具有最好的抑制肿瘤生长的效果。组织切片结果表明这种联合给药方式对正常器官的损伤低,且对肿瘤细胞的杀伤能力强。总之,本课题成功构建和制备了酶敏感纳米给药体系,该体系具有合适的粒径、电位、高载药量、良好的生物相容性和生物稳定性。细胞和动物实验表明该纳米体系具有良好肿瘤靶向和细胞穿透能力,且可有效减少对正常组织的毒副作用。另外该载姜黄素-纳米给药体系在联合使用洛沙坦进行肿瘤治疗后,能有效改善实体瘤内部的通透性,提高对实体瘤生长的抑制能力,是一种具有潜在临床应用前景的给药体系。