套细胞淋巴瘤是一种罕见的恶性程度高、预后不良的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型,具有独特的临床,生物和分子特征。该病起病隐袭,进展迅速,与其它非霍奇金淋巴瘤不同,多数病人就诊时已处于临床Ⅲ-Ⅳ期,并伴有广泛的结外浸润。大部分MCL患者经一线治疗后会复发,复发后的中位总生存期约1-2年,因此迫切需要针对MCL的新型治疗方案。目前,临床上用于治疗套细胞淋巴瘤的药物主要有蛋白酶体抑制剂、BTK抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、免疫调节剂、靶向细胞周期的药物、靶向死亡蛋白的药物等等。这些药物在临床上表现出一定的治疗效果,但是逐渐出现耐药性。许多化疗药物以其激活细胞凋亡来作为抗癌药物,因此,通过使用小分子药物来恢复细胞凋亡的能力可能具有重要的治疗意义。通过文献调研,我们发现2,3-二酮引哚衍生物细胞凋亡活化剂2(Apoptosis Activator 2)能够强诱导caspase-3激活,PARP分裂,DNA断裂,从而引起细胞的凋亡。细胞凋亡活化剂2对淋巴来源的癌细胞系非常敏感,IC50值在4-9 μM。并且,实验结果表明其并未对正常细胞表现出凋亡的强诱导活性。结合实验室前期研究发现的生物活性较突出的化合物2,3-二酮吲哚衍生物Tii-6p,其对套细胞淋巴瘤的生长抑制活性比依鲁替尼强约100倍。基于结构的药物设计,通过活性基团拼接的原理以细胞凋亡活化剂2为骨架设计了系列新型的1-(3,4-二氯苄基)-2,3-二酮吲哚类化合物。本课题主要考察5位酰胺取代基对套细胞淋巴瘤生物活性的影响,此类化合物共设计合成了 30个。另外,为考察1位苄基对化合物活性的影响,对3,4-二氯苄基进行替换,设计合成了 Q系列化合物6个,D系列化合物5个化合物。我们以2,3-二酮吲哚为起始原料,经硝化反应、缩酮保护、硝基还原、亲核取代、酰胺缩合,最后再经酸性条件下脱保护得目标化合物K。目标化合物D是以中间体3为起始原料经硝基还原、酰胺缩合、亲核取代反应,最后酸性条件下脱保护制得。所有化合物结构均已通过1H和13C谱图确认,部分化合物进行了 HRMS确证。经文献查阅和Scifinder结构查询,所有化合物均为新化合物。通过对套细胞淋巴瘤的生长抑制活性评价结果来看,大部分目标化合物对多种套细胞淋巴瘤细胞株的生长抑制IC550约为0.4-1.5 μM。其中,K和Q系列绝大部分目标化合物对套细胞淋巴瘤的生长抑制活性要优于阳性对照药依鲁替尼和先导化合物Apoptosis Activator2。并且,此类化合物对依鲁替尼耐药的细胞株也表现出较强的生长抑制活性。但D系列化合物对套细胞淋巴瘤的生长抑制活性较弱,甚至没有活性。通过目标化合物对套细胞淋巴瘤细胞株的生长抑制活性结果的分析,对已合成的2,3-二酮吲哚类化合物进行初步的构效关系的讨论。另外,我们优选出化合物K7和K20进一步进行了细胞凋亡实验和细胞周期阻滞实验。细胞凋亡实验结果显示,化合物K7和K20对依鲁替尼敏感细胞株Rec-1和依鲁替尼耐药细胞株Z138均表现出剂量依赖性诱导凋亡。细胞周期阻滞实验显示,化合物K7和K20处理Rec-1和Z138细胞株24小时可不同程度的阻滞细胞周期的不同时限,有效的阻滞了细胞周期,促进细胞死亡。目前,此类化合物的作用靶点及机制尚不明确,关于机制的研究在本论文中尚未进行,另外,后期工作也将会对细胞毒选择性实验进行研究。