许多吩嗪类化合物具有良好的抗肿瘤及抗肺炎活性。计算机辅助药物设计可以指导药物分子的合理设计,大大减轻了新药研发的工作量,缩短研发时间,降低研发的成本,已被应用到多个新药研发的工作中。三维定量构效关系(3D-QSAR)是计算机辅助药物设计的一种,可以借助分子的理化性质和三维结构信息,辅以数学和统计学的办法,通过建立模型来描述分子的化学结构与其生物活性的关系,从而指导一系列具有共同骨架化合物的设计。本实验室长期研究吩嗪类化合物生物合成途径的调控机理,并对假单胞菌次级代谢产物中吩嗪类化合物的产量进行优化。为开发新的吩嗪类药物,本论文分别建立了抗人小细胞肺癌(NCI-H69)和抗肺炎结核分枝杆菌的吩嗪类化合物的3D-QSAR模型。基于已经报道的具有抗人小细胞肺癌(NCI-H69)活性的吩嗪类化合物,使用Discovery studio 3.5软件对吩嗪类化合物及其活性进行三维定量构效关系研究。构建的3D-QSAR模型五重交叉验证系数为q~2=0.531,非交叉验证系数为r~2=0.942,最佳主成分数为3,模型具有较好的预测能力。模型显示在化合物位点2处,位阻较大或正电性较强的基团利于活性提高,位点3处空间位阻的减小利于化合物活性的提升,位点8处正电性的增强有利于化合物活性的提高。位点9处若引入较长支链,支链负电性越强,化合物的活性越高。根据得到的3D-QSAR模型指导抗人小细胞肺癌化合物的设计,得到了6个活性较好的化合物。模型的建立为吩嗪类抗肿瘤药物的设计和筛选提供了时间快、工作量少、成本低的新思路。本文也基于实验对该模型的应用范围进行讨论。基于已发表的吩嗪类化合物的活性数据,建立了吩嗪类化合物抗肺炎结核分枝杆菌H37Rv的3D-QSAR模型,该模型的五重交叉验证系数q~2=0.700,测试集外部验证系数r~2=0.903,最佳主成分数为3,模型具有良好的应用能力。模型显示位点2附近,若支链的结构较短,负电性的增强有利于化合物活性的升高;若支链较长,则在距位点2较远的支链处,负电性的减弱利于化合物活性的增强。若位点4处支链较长,距位点4近处基团的负电性增强或距位点4稍远处的基团的正电性增强均利于活性的提升。根据所得的3D-QSAR模型,指导了抗肺炎结核分枝杆菌化合物的设计,并且获得了4种具有较高活性的化合物。本论文所建模型可以对吩嗪类化合物的特定活性进行预测,帮助筛选具有应用价值的化合物,为新的有应用价值的吩嗪类化合物生物合成提供参考。