【摘 要】
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转录协同因子类固醇激素受体辅激活子3（Steroid Receptor Coactivator 3,SRC-3）是p160辅激活子家族一员,它通过与多种核受体及其它转录因子相互作用,进而增强其靶基因的转录活性。虽然SRC-3的许多生理和病理作用已经被揭示,但是它在动脉粥样硬化中的作用未见报道。而动脉粥样硬化是一种大动脉慢性疾病,是心肌梗死、脑卒中和外周动脉粥样硬化的主要原因。最近,我们发现SRC-
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转录协同因子类固醇激素受体辅激活子3（Steroid Receptor Coactivator 3,SRC-3）是p160辅激活子家族一员,它通过与多种核受体及其它转录因子相互作用,进而增强其靶基因的转录活性。虽然SRC-3的许多生理和病理作用已经被揭示,但是它在动脉粥样硬化中的作用未见报道。而动脉粥样硬化是一种大动脉慢性疾病,是心肌梗死、脑卒中和外周动脉粥样硬化的主要原因。最近,我们发现SRC-3在SRC3+/-ApoE-/-小鼠主动脉根处的血管平滑肌细胞和内皮细胞中存在高表达,并且在喂高脂食物后主动脉中SRC-3的蛋白水平显著上调,提示SRC-3可能参与动脉粥样硬化过程。在本研究中,我们比较分析SRC-3-/-ApoE-/-小鼠和SRC-3+/+ApoE-/-小鼠喂高脂食物后主动脉的病理变化来研究SRC-3在动脉粥样硬化中的作用。我们发现喂高脂食物12周后,与SRC-3+/+ApoE-/-小鼠相比,SRC-3-/-ApoE-/-小鼠主动脉和主动脉根处表现出较少的动脉粥样硬化斑块和较小的坏死核心,而且SRC-3-/-ApoE-/-小鼠主动脉根处病灶部位纤维帽的厚度和胶原蛋白含量要显著大于SRC-3+/+ApoE-/-小鼠。虽然SRC-3-/-ApoE-/-小鼠和SRC-3+/+ApoE-/-小鼠主动脉根处病灶部位的内皮细胞、中性粒细胞和CD4+T细胞并没有显著变化,但是SRC-3-/-ApoE-/-小鼠主动脉根处病灶部位巨噬细胞和血管平滑肌细胞的浸润显著减少,进一步研究发现SRC-3-/-ApoE-/-小鼠主动脉根处病灶部位内皮细胞中粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表达以及促炎因子IL-6和IL-1β水平显著减少。另外,SRC-3-/-ApoE-/-小鼠原代腹腔巨噬细胞形成泡沫细胞的能力要显著低于SRC-3+/+ApoE-/-小鼠,进一步研究发现敲低SRC-3能显著降低巨噬细胞中CD36的表达。另一方面,SRC-3-/-ApoE-/-小鼠血浆和肝脏中甘油三酯的含量显著降低,而且SRC-3的缺失能显著降低肝脏中CD36的表达。在分子水平,我们发现SRC-3能协同AP-1在转录水平上促进CD36的表达。另外,SRC-3在人含斑块主动脉组织标本中存在高表达,而且SRC-3抑制剂蟾毒灵缓解动脉粥样硬化。因此,这些结果表明SRC-3能够通过促进炎症,增加巨噬细胞的浸润,泡沫细胞的形成等途径促进动脉粥样硬化。
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