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乙肝病毒(HBV)X蛋白(HBx)在HBV感染诱导的肝癌发生中起重要作用，但其具体的分子机制仍不明确。作为重要的细胞保护性转录因子，Nrf2调控一系列对抗毒性物质及氧化性刺激的基因表达。最近，大量的研究表明Nrf2在多种癌症中高表达，持续性的Nrf2激活在肿瘤发生中扮演重要角色。本研究中，我们发现在肝细胞中，HBV和HBx能够激活Nrf2。进一步的机制研究表明，HBx能够诱导增加肝细胞内p62的蛋白水平，并且与p62和胞质内Nrf2结合蛋白Keap1发生相互作用。HBx通过形成HBx-p62-Keap1复合物，与Nrf2竞争性结合Keap1，诱导Nrf2的入核和激活。临床组织标本检测也显示，感染HBV的肝癌组织中p62-Keap1的复合物形成增加，Nrf2下游靶基因的表达升高。我们的结果表明，HBx通过诱导肝细胞内p62的水平和形成HBx-p62-Keap1复合物激活Nrf2，这可能是HBV感染诱导肝癌发生的一个新机制。