【摘 要】
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目的:壬基酚(nonylphenol,NP)是典型的持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants,POPs),对环境污染严重。中枢神经系统(central nervous system,CNS)在发育期对POPs非
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目的:壬基酚(nonylphenol,NP)是典型的持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants,POPs),对环境污染严重。中枢神经系统(central nervous system,CNS)在发育期对POPs非常敏感。越来越多的证据表明,孕哺期NP暴露会损害子代的CNS。髓鞘在小脑中蕴含丰富,它是CNS的基本和必要结构,而孕哺期NP暴露对子代小脑髓鞘的影响亟待开展。因此,我们建立了孕哺期NP暴露模型,研究NP对子代小脑依赖的运动功能及髓鞘发育的影响;研究少突胶质细胞(髓鞘形成细胞)增殖情况;在上述研究基础上,我们深入探讨了TGFβRIISmad2/3信号通路(调控少突胶质细胞增殖的信号通路)的变化与NP暴露引起子代小脑髓鞘损伤之间的关系。实验方法:将雄性SD大鼠随机分为对照组、NP处理组和阳性对照组。从妊娠第0天(gestational day 0,GD0)至子代出生后第21天(postnatal day 21,PND21),NP染毒组通过灌胃给予不同剂量的NP(10,50 mg/kg/day,玉米油为溶剂),对照组每天给予玉米油灌胃,阳性对照组除每天给予玉米油灌胃外,在GD12.5进行丙戊酸(valproic acid,VPA)腹腔注射。PND40时,对子代进行小脑依赖的行为学实验,观察行为学改变;进行免疫荧光实验检测小脑髓鞘发育形态的变化;取PND14时子代小脑组织进行免疫印迹实验检测髓鞘发育信号通路TGFβRII-Smad2/3及相关蛋白的表达变化;进行免疫荧光实验检测少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)增殖状态的改变。结果:孕哺期NP暴露的子代小脑相关的行为学出现改变,在PND40时的髓鞘密度出现改变。在PND14时孕哺期NP暴露激活仔鼠小脑的TGFβRII与p-Smad2/3,并改变仔鼠小脑的SP1、p21、c-Myc蛋白表达,减少仔鼠小脑增殖状态OPCs数量。结论:1.孕哺期NP暴露会引起子代小脑相关行为学发生改变,并导致子代小脑内髓鞘密度降低。2.NP暴露会激活小脑中的TGFβRII-Smad2/3信号通路,并导致SP1与p21表达增加,进而抑制c-Myc表达。该信号通路的改变可能与少突胶质细胞前体细胞的增殖减少有关。3.NP暴露致子代小脑髓鞘密度减少可能与小脑OPCs的增殖减少有关。
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