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目的：
在前期工作的基础上，采用高脂饲料喂养并腹腔注射维生素D3的方法复制动脉粥样硬化(AS)金黄地鼠模型，运用苏木精-伊红染色(HE)、Elisa等技术对丹参酒炙前后治疗AS作用进行比较并进行相应的机制研究；采用指纹图谱、模拟炮制和体内转化等技术，对丹参酒炙前后化学成分变化规律进行研究，探寻丹参酒炙后质变和量变的特征化合物；采用超高效液相串联质谱技术，对特征化合物体内吸收代谢进行研究，为明确药效物质基础和谱效相关性提供理论依据；运用Westernblot、Elisa、MTT等技术，研究丹参酒炙后增量成分对ox-LDL诱导HUVECs增殖的影响以及对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的作用，以“成分转化-药理效应-作用靶点”关联模式阐明丹参治疗AS酒炙增效的物质基础和作用原理，揭示丹参治疗AS酒炙增效炮制原理，为规范其炮制工艺、制定质量标准及临床合理用药提供科学依据。
方法：
1丹参酒炙前后对AS模型地鼠治疗作用比较及相应机制研究
采用高脂饲料喂养加腹腔注射维生素D3，复制金黄地鼠AS病理模型。用HE染色法观察各组地鼠腹主动脉病理学形态；用全自动凝血分析仪对血浆中凝血四项PT、APTT、TT、FIB进行测定，用全自动生化分析仪对血清中的TC、TG、LDL-C、HDL-C进行测定；用Elisa法测定血清中ox-LDL、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、ICAM-1和VCAM-1等因子的表达。
2丹参酒炙前后主要成分体外转化规律研究
2.1不同炮制因素对丹参化学成分的影响及质变和量变特征化合物的探寻
对影响丹参炮制前后成分变化的因素进行考察，参考《中国药典》2015年版一部及《全国中药炮制规范》制备了清炒丹参、水炙丹参、生丹参、酒炙丹参、黄酒模拟空白等样品，采用HPLC-DAD与UHPLC-QE/MS技术，建立各样品指纹图谱，结合前期实验结果，对不同炮制因素进行分析，探寻丹参酒炙前后质变和量变的特征化合物。
2.2丹参酒炙前后7种质变和量变化合物转化规律研究
将丹参酒炙前后7种主要质变和量变化合物丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸、丹参素、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA进行模拟炮制，采用HPLC/HPLC-DAD分析模拟炮制品中的化学成分，探讨丹参酒炙前后质变和量变特征化合物的体外转化机制。
2.3丹参酒炙前后质变和量变成分在体肠吸收研究
应用大鼠在体肠段灌流模型，采用HPLC/HPLC-DAD法检测丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸、丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、阿魏酸、隐丹参酮、丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ在大鼠体内的吸收特征和转化情况，研究丹参酒炙前后质变和量变特征化合物的体内转化机制。
3丹参酒炙前后主要活性成分药代动力学研究
采用超高效液相色谱串联质谱技术，以苯海拉明作为内标，对生丹参和酒丹参大鼠血浆中的15种主要化学成分进行检测，建立了主要增量成分丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹酚酸A、迷迭香酸、阿魏酸和紫草酸等7种丹参生物活性成分的测定方法，探寻丹参酒炙后7种主要活性成分的大鼠血浆药代动力学规律。
4丹参治疗AS酒炙增效作用机制研究
采用ox-LDL诱导的HUVECs体外损伤实验模型，研究丹参酒炙后主要增量成分丹参素、迷迭香酸、丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ对其生物学作用及调控机制。采用MTT法测定各增量成分对细胞增殖的影响；Elisa法测定各增量成分对细胞模型TNF-α、IL-1β、IL-8、PGI2、VCAM-1等相关因子表达水平的影响；WesternBlot法检测各增量成分对细胞模型中NF-κB、MyD88、TLR4等相关蛋白表达的影响。
结果：
1丹参酒炙前后对AS模型地鼠治疗作用比较及相应机制研究
1.1丹参酒炙前后对AS模型地鼠凝血功能的影响
生丹参、酒炙丹参均有活血作用。酒炙丹参组较生丹参组对APTT、TT、FIB作用有显著性差异，而PT无显著性差异，说明丹参酒炙后活血作用增强，可能与抑制内源性凝血系统有关。
1.2丹参酒炙前后对AS模型地鼠血脂的影响
生丹参、酒炙丹参均具有降脂化瘀作用。酒炙丹参组较生丹参组对LDL-C作用有显著性差异，对TC、TG及HDL-C无显著性差异。说明丹参酒炙后降脂化瘀作用增强，可能与抑制LDL-C的转化有关。
1.3丹参酒炙前后对AS模型地鼠LDL氧化修饰的影响
生丹参、酒炙丹参均具有调节ox-LDL表达的作用。酒丹参组较生丹参组对ox-LDL作用有显著性差异，说明丹参酒炙后降低了LDL的氧化修饰，抑制了ox-LDL的表达。
1.4丹参酒炙前后对AS模型地鼠粘附因子的影响
生丹参、酒炙丹参均具有减轻血管内皮细胞损伤的作用。酒炙丹参中、高剂量组对ICAM-1及VCAM-1作用更加显著，有显著性差异，而低剂量组无显著性差异。说明丹参酒炙以后，减轻血管内皮细胞的损伤，可能与降低细胞ICAM-1和VCAM-1的释放有关，且具有剂量相关性。
1.5丹参酒炙前后对AS模型地鼠炎症反应的影响
生丹参、酒炙丹参均可降低炎症因子的表达，具有抗炎的作用；酒炙丹参降低TNF-α、IL-1β及升高IL-10的作用要高于生丹参，但降低IL-6的作用则不如生丹参。说明丹参酒炙以后抗炎效果的增强，可能与抑制TNF-α、IL-1β和升高IL-10的表达有关。
1.6丹参酒炙前后对AS模型地鼠腹主动脉组织的影响
生丹参、酒炙丹参实验组均可改善腹主动脉病理状态，且成剂量依赖，提示生、酒炙丹参能明显的改善模型地鼠的AS。酒炙丹参低、中、高剂量组较生丹参组作用更加明显，说明丹参酒炙后抗AS的作用增强。
2丹参酒炙前后主要成分体外转化规律研究
2.1不同炮制因素对丹参化学成分的影响及特征化合物的探寻
丹参炮制不同因素的HPLC-DAD和HPLC-DAD-MS指纹图谱进行比对发现，丹参加热的温度和时间对丹参中主要成分变化的影响相对较大，黄酒除增加了样品中的5-羟甲基糠醛的含量，对丹参中主要成分变化的影响不显著。酒炙过程中丹酚酸B、隐丹参酮、紫草酸含量持续下降，丹参素、原儿茶醛的含量增加，迷迭香酸、丹参酮ⅡA和丹参酮Ⅰ含量出现了先降低后增加的现象。
2.2丹参酒炙前后7种质变和量变化合物模拟炮制
丹参酒炙前后质变和量变的7种主要成分在模拟炮制条件下均发生了成分转化，其中丹酚酸B模拟炮制过程中可产生丹参素、阿魏酸、咖啡酸、原儿茶醛、迷迭香酸、丹酚酸C、紫草酸；紫草酸模拟炮制过程中可产生丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、阿魏酸、迷迭香酸；迷迭香酸模拟炮制过程中可产生丹参素、阿魏酸、咖啡酸；丹参素模拟炮制过程中可产生咖啡酸；咖啡酸、阿魏酸、原儿茶醛未检出转化；隐丹参酮模拟炮制过程中可产生丹参酮ⅡA、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ；二氢丹参酮Ⅰ的模拟炮制过程中可产生丹参酮Ⅰ；丹参酮ⅡA模拟炮制过程中可产生二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ。
2.3丹参酒炙前后量变成分在体肠吸收研究
由丹参10种主要质变和量变成分在大鼠肠灌流液检出物可知，水溶性丹酚酸类成分丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸等大分子成分在肠道中可转化为丹参素、原儿茶醛、阿魏酸和咖啡酸等小分子成分，脂溶性丹参酮类成分隐丹参酮等转化为丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA类成分。由大鼠肠中的吸收常数和吸收百分率可知，丹参水溶性酚酸类成分和脂溶性丹参酮类成分药物活性由大到小依次为：原儿茶醛、丹参素、咖啡酸、阿魏酸、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B，丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮，以上研究表明丹参酒炙后可生成更有利机体吸收、活性更强的成分，从而使丹参酒炙后治疗AS的作用增强。
3丹参酒炙前后主要活性成分药代动力学研究
酒丹参中7种主要成分的峰值浓度Cmax均大于丹参，其中，隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹酚酸A、紫草酸存在显著性差异，而且丹参中7种活性成分的达峰时间Tmax都较短，说明丹参中的主要活血成分吸收较快，酒丹参的Tmax要小于生丹参，说明酒炙能促进丹参主要成分的吸收，此促进作用对隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹酚酸A、紫草酸和迷迭香酸更显著。酒丹参中7种活性成分的AUC0-t、MRT均大于生丹参，说明酒炙能提高丹参主要成分的生物利用度，使其在体内更好地发挥药效。这为研究丹参酒炙后活血化瘀功效的增强作用机制，提供理论依据和科学参考。
4丹参治疗AS酒炙增效作用机制研究
4.1丹参酒炙后增量成分对ox-LDL诱导HUVECs损伤的保护作用
采用丹参素、迷迭香酸、丹参酮ⅡA和丹参酮Ⅰ干预后可明显抑制ox-LDL对HUVECs的损伤，起到保护HUVECs的作用。
4.2丹参酒炙后增量成分对HUVECs损伤模型中TNF-α、IL-1β、IL-8、PGI2、VCAM-1等相关因子水平的影响
丹参素、迷迭香酸、丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ均可降TNF-α、IL-1β、IL-8、VCAM-1的表达以及提高PGI2的表达，说明丹参酒炙后可降低对内皮细胞的损伤，可能与降低细胞上述因子的表达有关。
4.3丹参酒炙后增量成分对HUVECs损伤模型中NF-κB、MyD88、TLR4相关蛋白表达的影响
与模型组相比，丹参素组、迷迭香酸组、丹参酮IIA组、丹参酮I组NF-κB、MyD88、TLR4蛋白表达明显降低，有显著性差异，说明丹参增量成分可通过调控TLR4/MyD88/NF-κB通路中TLR4、MyD88和NF-κB蛋白表达，来抑制炎症和粘附因子的释放，从而降低ox-LDL对HUVECs的损伤。
结论：
1酒炙丹参和生丹参均具有治疗AS作用，酒炙丹参在改善凝血功能APTT、TT、FIB；调节LDL-C的氧化修饰；抑制炎症因子TNF-α、IL-1β和升高IL-10的表达；改善腹主动脉病理状态等方面，均较生丹参有显著性提高。其作用机制与调节血脂水平，改善凝血功能，降低LDL氧化修饰，减少内皮分泌功能，抑制炎症因子表达等方面有关。
2丹参酒炙后，丹酚酸B、紫草酸、隐丹参酮等成分含量降低，指纹图谱和模拟炮制提示其转化为丹参素、迷迭香酸、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA等成分，在体肠吸收和药代动力学实验表明其较原型更有利机体吸收，活性更强，酒炙能提高丹参主要成分的生物利用度，使其在体内更好地发挥药效。
3丹参酒炙后治疗AS作用增强，其机制与调控细胞TLR4/MyD88/NF-κB通路中TLR4、MyD88和NF-κB蛋白表达，以及抑制下游TNF-α、IL-1β、IL-8、VCAM-1和提升PGI2因子的释放有关。
在前期工作的基础上，采用高脂饲料喂养并腹腔注射维生素D3的方法复制动脉粥样硬化(AS)金黄地鼠模型，运用苏木精-伊红染色(HE)、Elisa等技术对丹参酒炙前后治疗AS作用进行比较并进行相应的机制研究；采用指纹图谱、模拟炮制和体内转化等技术，对丹参酒炙前后化学成分变化规律进行研究，探寻丹参酒炙后质变和量变的特征化合物；采用超高效液相串联质谱技术，对特征化合物体内吸收代谢进行研究，为明确药效物质基础和谱效相关性提供理论依据；运用Westernblot、Elisa、MTT等技术，研究丹参酒炙后增量成分对ox-LDL诱导HUVECs增殖的影响以及对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的作用，以“成分转化-药理效应-作用靶点”关联模式阐明丹参治疗AS酒炙增效的物质基础和作用原理，揭示丹参治疗AS酒炙增效炮制原理，为规范其炮制工艺、制定质量标准及临床合理用药提供科学依据。
方法：
1丹参酒炙前后对AS模型地鼠治疗作用比较及相应机制研究
采用高脂饲料喂养加腹腔注射维生素D3，复制金黄地鼠AS病理模型。用HE染色法观察各组地鼠腹主动脉病理学形态；用全自动凝血分析仪对血浆中凝血四项PT、APTT、TT、FIB进行测定，用全自动生化分析仪对血清中的TC、TG、LDL-C、HDL-C进行测定；用Elisa法测定血清中ox-LDL、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、ICAM-1和VCAM-1等因子的表达。
2丹参酒炙前后主要成分体外转化规律研究
2.1不同炮制因素对丹参化学成分的影响及质变和量变特征化合物的探寻
对影响丹参炮制前后成分变化的因素进行考察，参考《中国药典》2015年版一部及《全国中药炮制规范》制备了清炒丹参、水炙丹参、生丹参、酒炙丹参、黄酒模拟空白等样品，采用HPLC-DAD与UHPLC-QE/MS技术，建立各样品指纹图谱，结合前期实验结果，对不同炮制因素进行分析，探寻丹参酒炙前后质变和量变的特征化合物。
2.2丹参酒炙前后7种质变和量变化合物转化规律研究
将丹参酒炙前后7种主要质变和量变化合物丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸、丹参素、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA进行模拟炮制，采用HPLC/HPLC-DAD分析模拟炮制品中的化学成分，探讨丹参酒炙前后质变和量变特征化合物的体外转化机制。
2.3丹参酒炙前后质变和量变成分在体肠吸收研究
应用大鼠在体肠段灌流模型，采用HPLC/HPLC-DAD法检测丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸、丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、阿魏酸、隐丹参酮、丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ在大鼠体内的吸收特征和转化情况，研究丹参酒炙前后质变和量变特征化合物的体内转化机制。
3丹参酒炙前后主要活性成分药代动力学研究
采用超高效液相色谱串联质谱技术，以苯海拉明作为内标，对生丹参和酒丹参大鼠血浆中的15种主要化学成分进行检测，建立了主要增量成分丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹酚酸A、迷迭香酸、阿魏酸和紫草酸等7种丹参生物活性成分的测定方法，探寻丹参酒炙后7种主要活性成分的大鼠血浆药代动力学规律。
4丹参治疗AS酒炙增效作用机制研究
采用ox-LDL诱导的HUVECs体外损伤实验模型，研究丹参酒炙后主要增量成分丹参素、迷迭香酸、丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ对其生物学作用及调控机制。采用MTT法测定各增量成分对细胞增殖的影响；Elisa法测定各增量成分对细胞模型TNF-α、IL-1β、IL-8、PGI2、VCAM-1等相关因子表达水平的影响；WesternBlot法检测各增量成分对细胞模型中NF-κB、MyD88、TLR4等相关蛋白表达的影响。
结果：
1丹参酒炙前后对AS模型地鼠治疗作用比较及相应机制研究
1.1丹参酒炙前后对AS模型地鼠凝血功能的影响
生丹参、酒炙丹参均有活血作用。酒炙丹参组较生丹参组对APTT、TT、FIB作用有显著性差异，而PT无显著性差异，说明丹参酒炙后活血作用增强，可能与抑制内源性凝血系统有关。
1.2丹参酒炙前后对AS模型地鼠血脂的影响
生丹参、酒炙丹参均具有降脂化瘀作用。酒炙丹参组较生丹参组对LDL-C作用有显著性差异，对TC、TG及HDL-C无显著性差异。说明丹参酒炙后降脂化瘀作用增强，可能与抑制LDL-C的转化有关。
1.3丹参酒炙前后对AS模型地鼠LDL氧化修饰的影响
生丹参、酒炙丹参均具有调节ox-LDL表达的作用。酒丹参组较生丹参组对ox-LDL作用有显著性差异，说明丹参酒炙后降低了LDL的氧化修饰，抑制了ox-LDL的表达。
1.4丹参酒炙前后对AS模型地鼠粘附因子的影响
生丹参、酒炙丹参均具有减轻血管内皮细胞损伤的作用。酒炙丹参中、高剂量组对ICAM-1及VCAM-1作用更加显著，有显著性差异，而低剂量组无显著性差异。说明丹参酒炙以后，减轻血管内皮细胞的损伤，可能与降低细胞ICAM-1和VCAM-1的释放有关，且具有剂量相关性。
1.5丹参酒炙前后对AS模型地鼠炎症反应的影响
生丹参、酒炙丹参均可降低炎症因子的表达，具有抗炎的作用；酒炙丹参降低TNF-α、IL-1β及升高IL-10的作用要高于生丹参，但降低IL-6的作用则不如生丹参。说明丹参酒炙以后抗炎效果的增强，可能与抑制TNF-α、IL-1β和升高IL-10的表达有关。
1.6丹参酒炙前后对AS模型地鼠腹主动脉组织的影响
生丹参、酒炙丹参实验组均可改善腹主动脉病理状态，且成剂量依赖，提示生、酒炙丹参能明显的改善模型地鼠的AS。酒炙丹参低、中、高剂量组较生丹参组作用更加明显，说明丹参酒炙后抗AS的作用增强。
2丹参酒炙前后主要成分体外转化规律研究
2.1不同炮制因素对丹参化学成分的影响及特征化合物的探寻
丹参炮制不同因素的HPLC-DAD和HPLC-DAD-MS指纹图谱进行比对发现，丹参加热的温度和时间对丹参中主要成分变化的影响相对较大，黄酒除增加了样品中的5-羟甲基糠醛的含量，对丹参中主要成分变化的影响不显著。酒炙过程中丹酚酸B、隐丹参酮、紫草酸含量持续下降，丹参素、原儿茶醛的含量增加，迷迭香酸、丹参酮ⅡA和丹参酮Ⅰ含量出现了先降低后增加的现象。
2.2丹参酒炙前后7种质变和量变化合物模拟炮制
丹参酒炙前后质变和量变的7种主要成分在模拟炮制条件下均发生了成分转化，其中丹酚酸B模拟炮制过程中可产生丹参素、阿魏酸、咖啡酸、原儿茶醛、迷迭香酸、丹酚酸C、紫草酸；紫草酸模拟炮制过程中可产生丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、阿魏酸、迷迭香酸；迷迭香酸模拟炮制过程中可产生丹参素、阿魏酸、咖啡酸；丹参素模拟炮制过程中可产生咖啡酸；咖啡酸、阿魏酸、原儿茶醛未检出转化；隐丹参酮模拟炮制过程中可产生丹参酮ⅡA、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ；二氢丹参酮Ⅰ的模拟炮制过程中可产生丹参酮Ⅰ；丹参酮ⅡA模拟炮制过程中可产生二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ。
2.3丹参酒炙前后量变成分在体肠吸收研究
由丹参10种主要质变和量变成分在大鼠肠灌流液检出物可知，水溶性丹酚酸类成分丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸等大分子成分在肠道中可转化为丹参素、原儿茶醛、阿魏酸和咖啡酸等小分子成分，脂溶性丹参酮类成分隐丹参酮等转化为丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA类成分。由大鼠肠中的吸收常数和吸收百分率可知，丹参水溶性酚酸类成分和脂溶性丹参酮类成分药物活性由大到小依次为：原儿茶醛、丹参素、咖啡酸、阿魏酸、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B，丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮，以上研究表明丹参酒炙后可生成更有利机体吸收、活性更强的成分，从而使丹参酒炙后治疗AS的作用增强。
3丹参酒炙前后主要活性成分药代动力学研究
酒丹参中7种主要成分的峰值浓度Cmax均大于丹参，其中，隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹酚酸A、紫草酸存在显著性差异，而且丹参中7种活性成分的达峰时间Tmax都较短，说明丹参中的主要活血成分吸收较快，酒丹参的Tmax要小于生丹参，说明酒炙能促进丹参主要成分的吸收，此促进作用对隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹酚酸A、紫草酸和迷迭香酸更显著。酒丹参中7种活性成分的AUC0-t、MRT均大于生丹参，说明酒炙能提高丹参主要成分的生物利用度，使其在体内更好地发挥药效。这为研究丹参酒炙后活血化瘀功效的增强作用机制，提供理论依据和科学参考。
4丹参治疗AS酒炙增效作用机制研究
4.1丹参酒炙后增量成分对ox-LDL诱导HUVECs损伤的保护作用
采用丹参素、迷迭香酸、丹参酮ⅡA和丹参酮Ⅰ干预后可明显抑制ox-LDL对HUVECs的损伤，起到保护HUVECs的作用。
4.2丹参酒炙后增量成分对HUVECs损伤模型中TNF-α、IL-1β、IL-8、PGI2、VCAM-1等相关因子水平的影响
丹参素、迷迭香酸、丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ均可降TNF-α、IL-1β、IL-8、VCAM-1的表达以及提高PGI2的表达，说明丹参酒炙后可降低对内皮细胞的损伤，可能与降低细胞上述因子的表达有关。
4.3丹参酒炙后增量成分对HUVECs损伤模型中NF-κB、MyD88、TLR4相关蛋白表达的影响
与模型组相比，丹参素组、迷迭香酸组、丹参酮IIA组、丹参酮I组NF-κB、MyD88、TLR4蛋白表达明显降低，有显著性差异，说明丹参增量成分可通过调控TLR4/MyD88/NF-κB通路中TLR4、MyD88和NF-κB蛋白表达，来抑制炎症和粘附因子的释放，从而降低ox-LDL对HUVECs的损伤。
结论：
1酒炙丹参和生丹参均具有治疗AS作用，酒炙丹参在改善凝血功能APTT、TT、FIB；调节LDL-C的氧化修饰；抑制炎症因子TNF-α、IL-1β和升高IL-10的表达；改善腹主动脉病理状态等方面，均较生丹参有显著性提高。其作用机制与调节血脂水平，改善凝血功能，降低LDL氧化修饰，减少内皮分泌功能，抑制炎症因子表达等方面有关。
2丹参酒炙后，丹酚酸B、紫草酸、隐丹参酮等成分含量降低，指纹图谱和模拟炮制提示其转化为丹参素、迷迭香酸、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA等成分，在体肠吸收和药代动力学实验表明其较原型更有利机体吸收，活性更强，酒炙能提高丹参主要成分的生物利用度，使其在体内更好地发挥药效。
3丹参酒炙后治疗AS作用增强，其机制与调控细胞TLR4/MyD88/NF-κB通路中TLR4、MyD88和NF-κB蛋白表达，以及抑制下游TNF-α、IL-1β、IL-8、VCAM-1和提升PGI2因子的释放有关。