目的:胃癌是最常见的恶性肿瘤类型之一。胃癌的病因复杂,是由环境因素和遗传因素共同作用造成的。常见的环境因素包括吸烟和饮酒行为、高盐饮食习惯和一些感染性因素(包括幽门螺杆菌感染和EB病毒感染);遗传因素的存在会导致不同个体在对胃癌的易感性上存在差异。胚系突变(germline mutations),又称生殖系突变,是生殖细胞(将发育成性细胞的细胞,即精子和卵子)的谱系中任何可检测和可遗传的变异。近年来随着大规模全基因组关联研究的应用,研究人员发现了大量与癌症相关的胚系易感位点/基因,其中包括1q22(MUCl)、3q13.32(ZBTB20)、5p13.1(PRKAAl)、5q14.3(lnc-POLR3G-4)、6p21.1(UNC5CL)、8q24(PSCA)和10q23(PLEl)等多个胃癌易感位点。体细胞变异(somatic alterations)在人体内不断的积累发生,这些突变中的一部分可以赋予细胞选择性优势并导致克隆的优先生长或存活,这种突变被称作驱动突变。目前越来越多的全外显子组测序或全基因组测序研究被用来检测胃癌中的体细胞突变情况,这些研究鉴定出了许多胃癌相关的驱动基因,同时也发现体细胞拷贝数变异和特征性突变信号同样在胃癌发生发展中发挥着重要的作用。最近的一些研究揭示了某些肿瘤中胚系突变与体细胞突变之间的关联现象,然而令人遗憾的是迄今为止的研究中仍然缺乏对于胃癌中遗传因素与体细胞改变之间相互作用的研究。因此,本研究拟探讨胃癌易感位点与体细胞突变在胃癌发生中的相互作用。方法:本研究分别通过富集分析设计和单纯病例设计研究胃癌患者中的易感位点和体细胞突变事件间的相互作用。纳入研究的病例为来自TCGA胃癌测序计划中的443个胃癌病例,该测序计划已经对包括新鲜冷冻的胃腺癌原发性肿瘤组织和血液或非恶性胃粘膜进行了全外显子组测序,测序数据包含了每个患者的基因突变信息和拷贝数变异信息。我们基于已报道的胃癌GWAS研究确定了 11个胃癌风险相关的单核苷酸多态性位点(SNP),定义易感基因为胃癌易感SNP位点上下游200kb范围内的蛋白质编码基因,或与胃癌易感SNP(以及跟胃癌易感SNP位点之间有高连锁不平衡关系(r2≥0.8)的SNP)存在eQTL关联的蛋白质编码基因(基于GTExv6p,胃组织中),同时以易感SNP为中心并上下游各延伸50kb、100kb、200kb、500kb作为胃癌的易感区域。另一方面我们通过COSMIC数据库和IntOGen数据库以及以往的胃癌测序研究收集了胃癌的驱动基因。随后,我们通过富集分析研究了胃癌驱动基因在癌症易感区域中的富集情况,以及易感基因和驱动基因在一些生物学通路上的富集情况。基于单纯的胃癌病例采用Logistics回归模型和线性回归模型分析了胃癌易感位点和包括体细胞突变信号、拷贝数变异等在内的体细胞突变事件之间的相互作用。结果:富集分析结果显示,胃癌的易感基因较GENCODE中的其他基因,更有可能同时是胃癌驱动基因(P=5.78×10-3),但胃癌驱动基因并未显著富集于易感区域。胃癌易感基因和驱动基因共同富集在8条REACTOME生物学通路上,包括PDGF信号通路(Signaling by PDGF)和PPARA激活基因表达通路(PPARA activates gene expression)等。单纯病例的交互作用分析显示,胃癌易感位点rs2285947(7p15.3)与体细胞PDGF信号通路上的截短突变存在显著关联(OR = 0.26,95%CI = 0.12-0.55,P = 3.93×10-4);易感位点 rs1679709(6p22.1)与COSMIC数据库中的第15号体细胞突变信号(Signature15)显著相关(P =0.026)。进一步研究发现,rs1679709与RFC4(Signature15相关基因)的基因拷贝数值显著相关(P= 0.01)。结论:上述研究结果提示胚系突变和体细胞突变在胃癌发生中存在相互作用,为深入研究胚系突变与体细胞突变在胃癌发生中的作用机制研究奠定了基础,并为胃癌高危人群的筛查和早期诊断提供了理论及技术支持。