动脉粥样硬化（AS）是指在动脉血管壁上积聚类似于黄色粥样状的脂质斑块的慢性炎症性疾病。研究显示,在AS病变易发区,血液流动方式由层流变为湍流,产生异常的剪切应力,使血管内皮细胞中促炎因子水平升高,从而激活多个炎症信号传导通路,导致血管内皮细胞中氧化还原态失衡,蛋白质发生氧化修饰以及生物学形态、结构、功能状态的改变,最终导致斑块的形成。近年来,由AS引发的多种急性心脑血管事件逐年升高,已成为威胁人类健康的第一大疾病。因此,如何有效的治疗AS是现阶段心血管领域的一大难题。目前常用于防治AS的手段主要是药物治疗（调血脂、抗血小板、抗凝等）和外科手术等。但是上述方法均存在不足之处,例如烟酸和他汀类药物容易导致肝功能异常、胃肠道症状、白内障等副作用,并且药物缺乏靶向性、特异性不强,调控方式不可控;而外科手术治疗价格昂贵且容易复发,不能从根本上阻止斑块的发展。因此,如何安全有效的治疗AS,仍然是心血管研究领域的重难点。近年来,逐渐兴起的纳米技术为解决上述问题提供了契机,许多基于纳米材料的治疗方法受到广泛关注和研究。纳米材料具有较高的时空分辨率,已成为调控蛋白质功能的有力的工具,有望从分子水平上,发展一种安全高效、特异性强、毒副作用小、生物相容性好的策略用于精准调控细胞信号通路来防治AS斑块的形成。已有研究证明稳定层流诱导的高剪切应力和抗氧化效应能够通过调控相应的信号通路起到抗AS的作用。但目前已开发的层流模拟剂和抗氧化药物均存在毒副作用大、靶向性不强以及生物利用度低等缺陷。研究表明,锰氧化物纳米材料因其具备优良的物理化学特性,例如电磁、光电以及催化性能等,使它在疾病诊疗等方面有着极大的应用前景。MnO₂纳米颗粒能够在斑块微环境下分解成Mn²⁺,以模拟层流效应。而Mn₃O₄是一种抗氧化剂,可以逆转蛋白质巯基亚硝基化作用,起到抗炎的效果。因此,锰氧化物纳米材料有望为AS的防治提供有力工具。鉴于此,本文利用锰氧化物纳米材料,并予以仿生内皮细胞膜、内皮靶向肽功能化修饰,基于Mn²⁺对整合素的激活和Mn₃O₄的抗氧化特性,实现了炎症信号通路的精准调控以及提高了对斑块的靶向能力,有助于对AS进行高效的抗炎抗氧化治疗:1.针对血管中暴露于稳定血流诱导的层状剪切应力（LSS）的区域具有抗炎和AS保护作用,我们设计了一种仿生的高性能层流模拟剂。主要由还原性可分离的牛血清白蛋白（BSA）-MnO₂纳米颗粒和内皮细胞（EC）膜包裹构成,用于精准调控炎症信号通路以延缓AS的发生。得益于表面的功能化,MnO₂纳米颗粒被赋予了同源靶向和免疫逃逸能力,极大地改善了其在体内的斑块积累和保留能力。一旦进入斑块内,EC-BSA-MnO₂纳米颗粒中的MnO₂会与大量斑块代谢物（H₂O₂和H⁺）发生反应,原位可控释放Mn²⁺,从而有效抑制整合素偶联的炎症信号通路。并且,高脂饮食的载脂蛋白E缺陷（ApoE^-/^-）小鼠的主动脉内巨噬细胞累积和斑块形成明显减少,且无明显毒副作用。因此,本研究结果表明,这种还原性分离的仿生纳米颗粒EC-BSA-MnO₂是一种安全有效的延缓AS的工具。2.针对核转录因子KLF4发生亚硝基化后,其转录活性和核定位会降低,进而导致血管内皮功能受损。因此,我们构建了一种功能化的四氧化三锰（Mn₃O₄）纳米材料,以精准高效调控内皮炎症。此材料是由花状的Mn₃O₄纳米颗粒和血管内皮细胞靶向肽（VHPK）构成,VHPK上的NH₂-和Mn₃O₄纳米颗粒的-COOH通过反应生成酰胺键连接在一起。研究结果发现,我们合成的VHPK-Mn₃O₄不仅具有良好的生物相容性,而且还能够特异性地靶向血管内皮细胞。在细胞水平上,VHPK-Mn₃O₄可通过抗氧化作用有效逆转GSNO诱导下的KLF4的亚硝基化,增强其核定位和转录翻译能力,从而靶蛋白eNOS水平升高,有明显的抗炎效果,后期研究有望实现活体内AS斑块的有效治疗。