在相对于传统的癌症治疗手段中,小分子靶向药物焕发异彩,给很多患者带来了曙光。但是随着病情的发展,大部分的小分子靶向药物出现耐药现象。针对于慢性粒细胞白血病（CML）,伊马替尼的是第一个治疗CML的小分子靶向药物,表现出了较好的治疗能力。然而,在治疗阶段中有一部分患者发生耐药,其中最难治疗的就是Bcr-Abl融合基因的T315I位靶点的突变。针对此靶点的药物虽然有第二代和第三代的药物产生,但是同样会出现耐药。因此设计出具有抗Bcr-Abl T315I耐药的小分子靶向药物至关重要。本研究中,我们以实验室前期设计并合成的具有Bcr-Abl T315I抑制活性小分子化合物JLPN-17为先导化合物,对其进行结构修饰,旨在发现活性更好,毒性更低的抗肿瘤小分子靶向药物。通过查阅文献以及对Type II型酪氨酸激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶蛋白共晶结构分析,以四氢化萘和铬烷为母核,结合计算机辅助药物设计,运用拼合原理、电子等排原理在结构中引入咪唑并哒嗪,1H吡唑并[3,4-b]吡啶等结构单元,并以多种取代基进行结构修饰与优化,设计并合成了29个未经文献报道的新型取代苯甲酰胺类化合物,所有目标化合物的结构经MS、1H NMR得到确证。在抗肿瘤细胞增殖活性中采用MTT法,以K562细胞系及其耐药的K562/G01细胞系、GIST-882细胞系及其耐药的GIST-1210细胞系为筛选细胞系,以伊马替尼为阳性对照药,对所合成的HSY系列合成化合物进行体外抗肿瘤细胞增殖活性的筛选。结果显示,29个化合物全部对K562细胞株均表现出较好的抗肿瘤细胞增殖活性,27个化合物优于阳性对照药伊马替尼。其中HSY-13对肿瘤细胞的抑制作用最强。对耐药细胞K562/G01有28个化合物的抗肿瘤细胞增殖的活性优于伊马替尼,特别是化合物HSY-13、HSY-11、HSY-7、HSY-9、HSY-5、HSY-3和HSY-15等活性远远优于伊马替尼。对GIST-882有9个化合物的活性优于伊马替尼,化合物HSY-13,HSY-1活性较为突出,18个化合物对耐药细胞GIST-1210的活性优于伊马替尼。其中,化合物HSY-13对所测试的四个细胞株均有较好的抑制活性。HSY-13对K562、K562/G01、GIST-882、GIST-1210的IC50值分别为0.003μM,0.011μM,0.329μM,0.689μM。为了研究HSY系列化合物的作用机理,我们以HSY-13为优选目标化合物,以K562/G01为测试细胞系,用形态学研究方法AO-EB双染色试验观察HSY-13诱导细胞凋亡的情况,结果表明细胞凋亡情况依赖化合物HSY-13的浓度。软琼脂克隆试验表明化合物HSY-13对耐药肿瘤细胞形成集落的有抑制作用,且抑制作用优于阳性对照药伊马替尼。以靶点蛋白（PDB:3IK3）为分子对接蛋白,对HSY-13进行了分子对接研究,结果表明HSY-13与靶蛋白的氨基酸残基MET318,ASP381形成3个氢键。以上所有实验结果表明该类结构的化合物具有进一步的研究价值,为新型酪氨酸激酶抑制剂的深入研究奠定了基础。