功能化SWCNTs递送载体协同化疗与PTT抗肿瘤作用研究

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化疗作为临床抗肿瘤最常见的治疗手段,常以注射给药的方式发挥药效。以盐酸﹒阿霉素(DOX﹒HCl)为例,其对乳腺癌、胃癌、肺癌等恶性肿瘤均具有较强的杀灭作用,但同时也存在毒副作用大、特异性差、生物利用度低等缺点,且随着药物的反复使用,会使肿瘤产生耐药性,降低疗效。光热疗(Photothermal therapy,PTT)是近年来新兴的一种抗肿瘤疗法,其主要依靠化学光敏剂于特定波长光照下由基态跃迁为激发态,将光能转变为热能,达到肿瘤细胞的热消融温度从而发挥抗肿瘤效果。但光敏剂稳定性差、易被机体清除等特性限制了其在抗肿瘤医学领域的应用。基于化疗药物与光敏剂存在的上述缺点,有研究者提出对具有中空介孔结构且具有光热转换效应的纳米材料进行功能化修饰,并在其表面包覆生物相容性材料,负载化疗药物与光敏剂,最终制得可协同化疗与PTT、发挥联合作用的纳米载药系统,在降低药物毒性及施用剂量的同时,提升抗肿瘤疗效。本课题选取单壁碳纳米管(single-walled carbon nanotubes,SWCNTs)作为研究对象,其可视为由氧化石墨烯(GO)围绕轴心以螺旋卷曲的方式形成的无缝、中空圆柱体。SWCNTs呈中空长管状结构,比表面积大,功能化程度高,可以π-π共轭的方式高效负载药物。但同时也存在细胞毒性大、易聚集沉降等缺点,故被用作药物载体时常以HNO3、H2SO4等强酸及H2O2等强氧化剂对其进行酸化截断,再以聚乙二醇(PEG)、叶酸(FA)等表面活性剂对其进行功能化改性,增强其生物相容性和对肿瘤组织的靶向性。以旋蒸法使用正-十四醇(TD)将功能化SWCNTs与光敏剂吲哚菁绿(ICG)耦合,并负载抗肿瘤药物DOX,最终制得可实现化疗协同PTT联合抗肿瘤的纳米载药系统(SWCNTs-PEG-FA-ICG/TD@DOX)。采用扫描、透射电镜及粒径电位分析仪,以FT-IR、DSC、XRD等表征手段对SWCNTs复合载药系统形貌和粒径大小等进行评估,并考察PEG、FA等修饰剂的改性效果。结果表明制备的SWCNTs载药系统粒径适中,分散性好,PEG、FA等功能基团成功修饰至SWCNTs表面,且相变材料正-十四醇(TD)可将ICG包覆于SWCNTs表面,SWCNTs载药系统具有良好的光热转化性能。建立了一种快速高效的HPLC测定DOX含量的方法,并进行方法学验证,结果表明SWCNTs经功能化修饰后载药量有所提高,且具有良好的p H响应释药特性。以人乳腺癌MCF-7细胞为体外模型,利用荧光显微镜及流式细胞仪等手段分析SWCNTs载药系统的细胞摄取机制及化疗-光疗联合抗肿瘤疗效,评价不同修饰型载药系统在NIR辐照条件下的抗肿瘤效果。实验结果表明,SWCNTs-PEG-FA-ICG/TD@DOX具有较强的介导入胞能力,经NIR光照后可使MCF-7细胞总凋亡比例增加,使细胞生长周期被阻滞于G0/G1期,同时该处理组PTT协同化疗诱导细胞产生过量ROS,相较于空白对照组其抗肿瘤效果提升5~6倍。功能化SWCNTs载药系统在保持低剂量、低毒性的同时显著提升DOX的抗肿瘤效果,具有非常广阔的研究与应用前景,可为后续新型纳米制剂的设计开发提供理论依据与技术支撑。
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