Ⅱ型髓系细胞受体（Trigging receptor expressed on myeloid cell 2,TREM2）是一类选择性表达于小胶质细胞表面的单次跨膜受体,其突变体R47H显著增加阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）的发生风险。TREM2经金属蛋白酶ADAM10/17水解切割后,产生可溶形式的TREM2蛋白（soluble TREM2,sTREM2）并释放到细胞外基质中。研究发现,AD患者脑脊液中的sTREM2水平相对于正常对照组显著升高,并在轻度认知障碍（mildcognitive impairment,MCI）病程阶段达到峰值。同时,脑脊液中sTREM2的水平与神经元损伤标记物—总Tau和磷酸化Tau蛋白水平呈正相关。在轻度认知障碍患者脑脊液中,sTREM2水平与灰质体积呈正相关。最新研究证据显示,高水平的sTREM2会缓解海马萎缩,并减慢由MCI向痴呆的转变。在我们前期对sTREM2的功能研究发现,该蛋白通过调控PI3K/Akt激酶促进大脑中小胶质细胞的存活,并激活由NF-κB信号通路介导的炎症因子释放。在病理条件下,sTREM2显著增加小胶质细胞在淀粉样斑块周围的聚集,并促进小胶质细胞对斑块的清除和降解。同时,sTREM2有效缓解AD小鼠的神经突触损伤,修复其受损的学习记忆能力,提示sTREM2具有治疗AD的潜在用途。但由于全长sTREM2作为生物大分子,当采用外周给药的方式时存在难以突破血脑屏障的问题。由此我们做出进一步设想,是否能够筛选出一个具有功能活性的sTREM2肽段作为理想的AD治疗候选药物。我们首先构建一系列表达不同sTREM2片段的质粒,并利用真核细胞表达系统纯化获得相应肽段。我们选择野生型小鼠的原代小胶质细胞进行肽段活性的筛选实验,主要包括炎症反应、细胞凋亡和细胞迁移实验等。经过细胞水平的筛选,我们初步获得具有多项活性的sTREM2-Fc（41-81）、sTREM2-Fc（51-81）以及仅诱导细胞迁移的sTREM2-Fc（71-81）。我们进一步在AD疾病小鼠模型中分析上述三个肽段对AD病理的改善情况。我们采用脑立体定位注射的方式将各肽段分别注射至5×FAD和APP/PS1两种AD小鼠模型的海马内,通过免疫荧光实验发现,sTREM2-Fc（41-81）肽段显著增加小胶质细胞在淀粉样斑块周围的聚集,并有效降低小鼠脑内的淀粉样斑块沉积。而sTREM2-Fc（51-81）虽能显著增加脑内小胶质细胞的数目,但并不改变小胶质细胞在淀粉样斑块周围的聚集以及脑内斑块的水平。此外,sTREM2-Fc（71-81）在小胶质细胞数目、斑块周围的小胶质细胞聚集以及斑块水平均与对照组无显著性差异。我们还发现sTREM2-Fc（51-81）和sTREM2-Fc（71-81）与Aβ42的结合能力显著低于全长sTREM2蛋白,而sTREM2-Fc（41-81）与Aβ的结合能力则接近于全长sTREM2蛋白。此外,sTREM2-Fc（41-81）片段具有与全长sTREM2蛋白相似的功能,比如两者均具有显著促进小胶质细胞吞噬并降解Aβ的能力。这些结果表明,sTREM2对AD病理的改善依赖于其对小胶质细胞的多重活性的调节,包括增加小胶质细胞的数目和促进其在淀粉样斑块周围的聚集。综上所述,我们通过细胞功能试验筛选获得小分子功能肽段sTREM2-Fc（41-81）,从分子、细胞和动物水平上阐明sTREM2肽段在5×FAD和APP/PS1两种AD小鼠模型中的功能,并初步揭示其相关作用机制。这些工作将为sTREM2在AD防治的相关应用研究提供重要的理论依据。