【摘 要】
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非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）为危害人类健康的重要肝病之一,探明发病机制并确立特异度、敏感度高的血清分子标志物有助于该病的防治,减少肝硬化、肝细胞癌及相关代谢紊乱的发生。我们的研究首先通过临床研究证实血浆核心蛋白聚糖（decorin,DCN）与NASH发生发展有关,进一步通过建立细胞模型探讨了DCN调节肝脏脂质代谢的作用及机制,为NASH的
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非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）为危害人类健康的重要肝病之一,探明发病机制并确立特异度、敏感度高的血清分子标志物有助于该病的防治,减少肝硬化、肝细胞癌及相关代谢紊乱的发生。我们的研究首先通过临床研究证实血浆核心蛋白聚糖（decorin,DCN）与NASH发生发展有关,进一步通过建立细胞模型探讨了DCN调节肝脏脂质代谢的作用及机制,为NASH的精准诊断及靶向性治疗方法的研发奠定基础。第一部分核心蛋白聚糖诊断非酒精性脂肪性肝炎的临床研究目的:探讨核心蛋白聚糖在非酒精性脂肪性肝炎中的表达及诊断价值。方法:依据中国《非酒精性脂肪性肝炎防治指南（2018版）》,选择2017年6月至2018年12月河北医科大学第三医院中西医结合肝病科门诊及住院NASH患者60例,体检中心健康体检者30例。收集纳入人群年龄、性别、身高、体重、肝脏生化学、肝脏超声及瞬时弹性成像检测数据,采用酶联免疫吸附试验检测血浆DCN水平。受试者工作特征曲线分析DCN诊断NASH的灵敏度和特异度,并明确诊断界值。结果:1.NASH患者血浆DCN水平显著高于健康人群（56.12±1.46 vs.44.72±1.86 ng/m L）,P<0.001。2.血浆DCN诊断NASH的曲线下面积为0.75,最佳诊断效能时灵敏度58.3%,特异度93.3%。结论:NASH患者血浆DCN表达上调,DCN是诊断NASH的潜在无创生物学标志物。第二部分核心蛋白聚糖在非酒精性脂肪性肝炎中的作用机制目的:探明DCN在NASH中调控肝脏脂质代谢的分子机制。方法:选用Hep G2细胞,以0.3m M棕榈酸（palmitic acid,PA）处理构建NASH细胞模型（PA组）,经si RNA质粒靶向沉默DCN基因（si DCN+PA组）。采用免疫荧光电镜、油红O染色及免疫蛋白印迹分析肝组织DCN与脂质代谢相关蛋白的表达水平,及其与NASH发生发展的关系。结果:1.Control组细胞内散在少量脂滴,PA诱导的NASH细胞内大量脂滴沉积,而si DCN+PA组发生明显大泡性脂肪变性。免疫荧光显示Control组、PA组、si DCN+PA组细胞脂质含量递增,差异均有统计学意义（P均<0.001）。2.与PA组相比,siDCN+PA组脂肪酸合成相关蛋白固醇调节元件蛋白1c和脂肪酸合酶表达水平未受明显影响,而β氧化相关蛋白过氧化物酶体增殖激活受体α和肉碱棕榈酰转移酶水平显著降低。3.与PA组相比,siDCN+PA组Toll样受体4、细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2,Erk1/2）、有丝分裂原活化蛋白激酶p38（p38 mitogen-activated protein kinase,MAPKp38）蛋白表达明显下调。结论:NASH时血浆及肝脏DCN表达增高,通过调控Erk1/2和MAPKp38促进脂肪酸β氧化,增强脂质代谢,为NASH诊断和治疗提供新思路。
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