研究背景:在评价临床试验中药物疗效时,敏感性及临床相关性最好的终点指标称为真实终点,然而其在实际应用中存在随访时间过长等缺陷。而替代终点是指一种用来代替病人真实感受、机体功能或生存情况的实验室检查指标或临床体征的终点指标,能有效地代替真实终点。替代终点不仅检测更方便、更高效,还能大幅缩短临床试验的时长,从而降低失访率,提高试验的效能和可靠性,也更符合伦理要求。虽然替代终点极富应用价值,但早期的错误理解导致了有害的结论。因此,在决定将候选替代终点应用于临床试验之前,必须严格地评价其有效性和正确性。近30年里涌现出大量的替代终点评价方法研究,但仍未确定一种方法作为金标准。其中,纵向替代终点评价和多个替代终点评价方法仍不成熟,将两者结合的多个纵向替代终点评价方法更是鲜有报道,多个替代终点的研究也仅停留于理论层面而未见实际数据中的应用。因此,基于上述替代终点评价方法研究的现状,本课题将在纵向替代终点评价及其应用角度展开研究。研究目的:本研究期望通过模拟研究选择最优联合模型,并以之为基础建立多元联合模型,结合改进Prentice准则、可解释比例和因果关系判断,构建纵向替代终点的统计学评价体系,识别临床试验中合格的单/多个纵向替代终点。同时,基于动态预测模型,提出多个纵向替代终点的应用方案,使多个替代终点不再停留于理论,而能真正应用到实践中,从而减少试验随访时间,让有潜在疗效的药物能尽早地应用于患病人群中。研究方法:首先,根据原发性胆汁性肝硬化实例数据产生模拟数据集,并建立传统联合模型、随机效应联合模型和贝叶斯联合模型,分别估计参数。对参数的绝对偏倚、标准误、均方误差、置信区间覆盖率等进行比较,并构建基于最优模型的多元联合模型。其次,对实例数据进行基线均衡性比较和疗效分析。再分别画出10个候选纵向替代终点随时间变化的趋势图,并基于最优联合模型估计改进Prentice准则参数和可解释比例,筛选符合标准的单个替代终点。接着,采用多元联合模型估计所有多个替代终点组合的改进Prentice准则参数和可解释比例,并结合疾病至死亡的因果链选择最佳的替代终点组合。最后,基于最佳替代终点组合建立动态预测模型,采用AUC和预测误差评价模型预测效果,选择最佳预测方案,根据相应纵向结局预测目标生存概率。研究结果:模拟研究中,传统联合模型估计参数β_s最为准确,但对γ_s的估计效果最差;相反,随机效应联合模型估计参数γ_s最为准确,但对β_s的估计效果最差;而贝叶斯联合模型对β_s和γ_s的估计均较为准确,且均方误差最小。因此,认为贝叶斯联合模型为最优的联合模型构建方法。实例研究中,除年龄外其他基线指标均无组间差异,而对总生存期和无移植生存期的检验均未发现D-青霉胺对原发性胆汁性肝硬化的显著疗效。综合改进Prentice准则和可解释比例,log(血清胆红素)、log(白蛋白)、log(碱性磷酸酶)、肝肿大和水肿通过了单个替代终点评价。基于多元联合模型估计的改进Prentice准则参数和可解释比例,从26种组合中筛选出3种,其中【组合2-7】的log(白蛋白)和水肿作用于同一条通路;【组合3-5】的log(碱性磷酸酶)为疾病早期表现,且可解释比例较小;【组合2-4】的log(血清胆红素)和水肿均为疾病失代偿期的表现,且可解释比例高达0.986,因此认为【组合2-4】为最佳替代终点组合。根据该组合建立动态预测模型,当(35)t不变时,(35)t(28)1的AUC值较低,且随着(35)t的增大,AUC先增大后减小,因此推荐预测2￡(35)t￡4时的生存概率。当t不变时,预测误差随(35)t增大而增大;当(35)t不变时,随t增大而增大。综合AUC和预测误差,假设目标生存概率为第5年末,采用2年的纵向数据预测最为准确,且能够减少60%的随访时间。研究结论:对于原发性胆汁性肝硬化,log(血清胆红素)和水肿的纵向数据是总生存期合格的替代终点组合。当新试验目标终点指标为第5年末生存情况时,基于两年内的log(血清胆红素)和水肿随访数据能够很好地预测第5年末的生存概率,从而降低60%的随访时间。本研究建立的替代终点评价体系在实例数据中成功应用,验证了该体系的可行性和准确性。并且替代终点组合经过完整、严格的统计学评价,不仅能准确地代替真实终点,还大幅缩短了试验时长,体现了多个纵向替代终点的明显优势以及广阔的应用前景。