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奥氮平(Olanzapine)是美国Lilly公司研制的新型非典型性抗精神病药,是一种5-羟色胺和多巴胺受体双重拮抗剂。与经典抗精神病药相比,奥氮平不良反应少,患者耐受性好,广泛用于多种精神疾病的临床治疗。其于1996年在美国首次上市,化合物专利到期时间是2011年4月。2009年,Lilly公司再普乐的销售额高达50亿美元。本文采用丙二腈路线,经合成噻吩环、亲核取代、还原成环、加成—消除四步反应全合成奥氮平,四步反应平均收率依次为75.0%、83.2%、68.8%、70.5%,总收率为30.3%。重点优化了制备奥氮平的关键步骤的工艺条件,以4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯二氮杂卓盐酸盐和N-甲基哌嗪为原料,对溶剂、物料比、原料回收、后处理、产品精制等因素进行考察并开发了一条反应快、N-甲基哌嗪可循环利用、收率高的制备工艺,多次试验N-甲基哌嗪平均回收率为71.0%,奥氮平平均收率为99.7%。产品经乙醇精制,重结晶平均收率70.5%,纯度99.7%(HPLC)。从奥氮平乙醇重结晶母液中硅胶柱层析分离得两种奥氮平有关物质,经X-射线单晶衍射确定为1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂卓。此外,本文合成了四种常见的奥氮平有关物质,经MS和1H NMR进行结构表征。建立了一种高效可靠的反相高效液相色谱测定奥氮平八种有关物质的方法,色谱条件为：Agilent TC-C18色谱柱,甲醇和含0.3%三乙胺再用冰乙酸调pH至3.73的水相为流动相进行梯度洗脱,检测波长254nm,流速1.0ml/min,柱温30℃,进样量20μl。奥氮平在50～320μg/ml范围内线性关系良好,r2为0.9998,精密度RSD为0.91%,定量限为1.1ng/ml,平均回收率为101.11%。8个有关物质在0.1～6.4μg/ml范围内线性关系良好,r2均大于0.9975,精密度RSD均小于2.0%,定量限均不大于0.1μg/ml,回收率为94.06%～103.55%。