【摘 要】
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背景重度抑郁症是一种严重危害人身心健康的神经精神疾病,主要表现为快感缺失、失眠、绝望甚至自杀。抑郁症不止影响了个人的健康,还给家庭带来了巨大的生活压力,甚至加重了整个社会的经济负担。抑郁症是一种复杂的疾病,虽然目前已经有多种抑郁症的发病假说,但是并没有某种假说能完全阐释抑郁症的发病机制。抑郁症发病机制的复杂性决定了其难治性,因此,探索抑郁症的发病机制,为寻找其治疗的新靶点提供新的思路。研究发现大部
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背景重度抑郁症是一种严重危害人身心健康的神经精神疾病,主要表现为快感缺失、失眠、绝望甚至自杀。抑郁症不止影响了个人的健康,还给家庭带来了巨大的生活压力,甚至加重了整个社会的经济负担。抑郁症是一种复杂的疾病,虽然目前已经有多种抑郁症的发病假说,但是并没有某种假说能完全阐释抑郁症的发病机制。抑郁症发病机制的复杂性决定了其难治性,因此,探索抑郁症的发病机制,为寻找其治疗的新靶点提供新的思路。研究发现大部分抑郁症患者都伴随着不同程度的神经递质紊乱。谷氨酸作为大脑中一种重要的神经递质,其主要负责兴奋性信号的传递。兴奋性氨基酸转运体（EAAT）作为转运谷氨酸的一种重要的媒介物质,在谷氨酸代谢通路中发挥着至关重要的作用。EAAT的缺乏或异常引起谷氨酸无法被转运代谢,导致了谷氨酸在突触间隙的大量堆积,通过神经毒性作用导致神经系统出现严重的功能障碍。目的1.通过构建不同的抑郁大小鼠模型,在多种抑郁模型鼠的海马中验证谷氨酸相关分子,以明确抑郁模型中谷氨酸通路是否发生变化。2.通过在海马对抑郁模型的差异分子进行干预,观察大/小鼠抑郁相关的行为是否发生变化。3.对二氢卡因酸盐（DHK）干预后的海马组织进行相关通路的检测,找到其下游的效应通路或者分子。方法1.构建慢性社会挫败应激（Chronic social defeated stress,CSDS）小鼠模型和慢性不可预见性温和性刺激（Chronic unpredictable mild stress,CUMS）大鼠模型。然后运用western blot的方法验证抑郁模型鼠海马的谷氨酸相关分子的表达。验证的分子包括:谷氨酸转运体1/2型（EAAT1/2）,1型和2型囊泡谷氨酸转运体（vGlut1/2）,α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体1型和2型（GluR1/2）,N-甲基-D-天冬氨酸受体2型的A亚型和B亚型（NMDAR2A/B）。2.对SD大鼠背侧海马定位注射EAAT2过表达慢病毒,观察大鼠抑郁相关的行为是否发生改变。对野生型C57小鼠背侧海马注射EAAT2拮抗剂二氢卡因酸盐（DHK）,观察小鼠抑郁相关的行为是否发生改变。3.对小鼠进行背侧海马埋管,待小鼠恢复后通过导管注射DHK。然后对背侧海马埋管给DHK的小鼠海马组织进行磷酸化抗体微阵列实验,并通过京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）来分析差异性表达的通路及分子。结果1.通过10天的慢性社会挫败应激后,通过社会交互实验、悬尾实验以及游泳实验来评价小鼠的抑郁样行为。结果显示,易感组小鼠相比于对照组和抵抗组小鼠表现出明显的抑郁样行为。通过6周的慢性不可预见性温和性刺激后,通过体重变化,糖水偏好和强迫游泳实验来评价抑郁样行为。结果显示,易感组大鼠相比于对照组和抵抗组大鼠表现出明显的抑郁样行为。2.通过对抑郁模型动物海马谷氨酸相关分子的验证,我们发现在CUMS大鼠模型中,易感组EAAT2,vGlut1,GluR1的蛋白水平明显低于对照组;在CSDS小鼠模型中,易感组EAAT2的蛋白水平明显低于对照组,同时抵抗组EAAT1的水平明显高于对照组和易感组。3.通过对大鼠背侧海马定位注射EAAT2过表达慢病毒,我们观察到实验组大鼠产生了明显的抑郁保护行为。通过对小鼠背侧海马给予EAAT2拮抗剂DHK,我们观察到实验组小鼠产生了明显了抑郁样行为。4.对背侧海马埋管注射DHK的小鼠海马组织进行了磷酸化抗体微阵列实验后,再进行KEGG通路分析,我们发现排名最靠前的两个通过为PI3K-Akt信号通路和MAPK信号通路。结论我们的实验结果揭示了EAAT2可能参与了抑郁症的发生与发展,因此EAAT2可能成为一个新的抑郁症的药物靶点,为抑郁症的治疗提供新的思路。
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