【摘 要】
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第一部分Ifnlr1基因突变敲入小鼠模型的鉴定及其听力学与耳蜗形态学的研究目的常染色体显性遗传非综合征型耳聋（ADNSHL）主要表现为渐近性感音神经性耳聋。本课题组基于前期鉴定的耳聋新基因IFNLR1,进一步构建了Ifnlr1基因p.Arg99His突变敲入小鼠模型,扩笼鉴定并分析其听力表型特点,研究其生理生化及病理表现,探索IFNLR1基因功能及该基因突变导致ADNSHL相关机制,为疾病的治疗和
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第一部分Ifnlr1基因突变敲入小鼠模型的鉴定及其听力学与耳蜗形态学的研究目的常染色体显性遗传非综合征型耳聋（ADNSHL）主要表现为渐近性感音神经性耳聋。本课题组基于前期鉴定的耳聋新基因IFNLR1,进一步构建了Ifnlr1基因p.Arg99His突变敲入小鼠模型,扩笼鉴定并分析其听力表型特点,研究其生理生化及病理表现,探索IFNLR1基因功能及该基因突变导致ADNSHL相关机制,为疾病的治疗和预防奠定基础。方法（1）繁殖扩笼后的实验动物应用PCR-Sanger测序,根据测序结果鉴定基因型;（2）听觉功能及病理分析:对1月龄和3月龄小鼠模型进行ABR测听、免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹实验,分析小鼠模型的听功能及内耳可能存在的病理表现;结果（1）根据测序峰图选出野生型和纯合子小鼠分别作为对照组（Ifnlr1+/+）和突变组（Ifnlr1 Arg98His/Arg98His）。（2）ABR测听示1月龄、3月龄突变组,对照组小鼠间无差异（P＞0.05）;免疫荧光示Ifnlr1蛋白在耳蜗基底膜和柯蒂氏器的表达位置没有明显差异;突变组Ifnlr1的荧光强度低于对照组小鼠（P＜0.05）;Western blot显示突变组Ifnlr1的表达量低于对照组小鼠（P＜0.05）;毛细胞形态完好且个数没有明显差异。结论对Ifnlr1基因突变敲入小鼠模型进行听力学研究发现,纯合子和野生型的成年小鼠的听功能无明显差异;对小鼠内耳进行解剖并通过免疫荧光和免疫蛋白印迹实验显示纯合子小鼠内耳Ifnlr1蛋白表达降低,但未发现内耳形态学有异常。第二部分FOXC1基因新生变异引起不典型Axenfeld-Rieger综合征目的FOXC1基因致病性变异可导致常染色体显性遗传性Axenfeld-Rieger综合征,这是一种以眼部和全身性特征为特征的遗传疾病,主要临床表现包括青光眼、牙齿缺陷、颅面畸形和听力损失。本研究收集了一个5岁患儿,临床表现为眼距过宽、双眼瞳孔变形、传导性听力损失和牙齿缺陷,我们对其进行全外显子测序和临床检查,探索其分子病因并指导临床诊断。方法通过全外显子组测序,确认可能导致疾病的变异。收集并分析Axenfeld-Rieger综合征相关临床特征的临床数据。结果确定患者携带FOXC1 c.516518del GCG（p.Arg173del）变异,该变异是新生变异,在父母中未检测到,根据ACMG/AMP变异分类指南,将该突变归类为致病性变异。结论本研究描述了一名患有非典型ARS的5岁中国男孩的临床和遗传特征,通过全外显子组测序成功诊断该ARS由FOXC1一种新的致病性变异c.516518del GCG（p.Arg173del）引起。
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