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组蛋白的甲基化在调节基因表达方面发挥着重要的作用,而组蛋白甲基化修饰的研究在免疫学领域的研究才刚刚开始。为了寻找在天然免疫中可能发挥作用的表观遗传修饰酶,我们通过对小鼠骨髓来源的树突状细胞的转录组数据进行分析,发现Ezhl在成熟的树突状细胞中有特异性的表达,于是我们认为Ezhl可能在树突状细胞功能的调控中发挥作用。为了研究Ezhl的功能,我们使用了siRNA干扰了小鼠骨髓来源的树突状细胞中Ezhl的表达,我们发现在Ezhl干扰后的细胞在使用LPS和PGN刺激后所分泌的炎性因子如白细胞介素-6,肿瘤坏死因子和一型干扰素的水平有了显著的降低。同样我们使用siRNA干扰小鼠的腹腔巨噬细胞后,其在LPS和PGN刺激后分泌的细胞因子水平也有所降低。Ezh1干扰后的树突状细胞在LPS刺激后的MHCⅡ和共刺激分子的表达有所降低,导致其无法有效地诱导T细胞的应答。在接下来的实验中,我们需要验证是否Ezhl对天然免疫的调控依赖于其及甲基化转移酶的活性,我们通过在巨噬细胞中过表达酶活性区域缺失的Ezhl的实验进一步证明了Ezhl对TLR活化的调控是和其组蛋白赖氨酸甲基化转移酶活性相关的。随后通过分析信号通路的活化水平,我们发现在LPS刺激下,Ezhl干扰的巨噬细胞中TLR活化所诱导的信号通路的活化有所下降,NF-κb和IRF-3信号通路的中信号接头分子和转录因子的磷酸化有所下降。这种下降可通过过表达全长的Ezhl逆转,但过表达酶活性缺失的Ezhl则没有效果。Ezh1是一个组蛋白赖氨酸甲基化转移酶,根据以前的报道其可通过对基因位点H3K27三甲基化的修饰抑制蛋白的表达,我们猜想Ezh1可能通过沉默某些TLR通路的负调控分子基因的表达,维持其信号通路的畅通。通过对干扰Ezh1后的巨噬细胞的转录组数据的分析和验证,我们发现,Ezh1抑制TLR通路的负向调控蛋白Tollip的表达,而这种抑制依赖于Ezh1分子的甲基转移酶活性。最后,我们通过染色体免疫共沉淀实验证明了Tollip转录起始位点近端的H3K27三甲基化水平受到Ezh1的调控,并且Ezh1靶向与染色体的调节位点结合。综上所述,本研究结果提示,组蛋白赖氨酸甲基转移酶Ezh1抑制TLR通路的免疫负向调控分子Tollip的表达,继而促进了TLR通路活化诱导的细胞因子的产生。