目的:抑郁症是一种常见的非器质性精神障碍疾病,主要表现为持续的情绪低落和认知功能障碍,与生理、心理和社会环境等诸多因素有关,但其具体发病的机制复杂,目前尚无定论。经典的抗抑郁药物存在治疗周期长、有效率低和个体差异大等缺点。因此,寻求新的治疗靶点以及开发新型抗抑郁药物具有重大意义。Sigma-1受体（Sigma receptor,Sigma-1R）作为一种受体型分子伴侣,可参与多种神经传导系统的调节,与抑郁症的发病密切相关。本研究拟合成以Sigma-1R为靶点的化合物,阐明其对抑郁诱导的神经炎症及肠道菌群失衡的改善作用,为Sigma-1R作为抑郁症潜在治疗靶点提供实验依据。方法:本研究第一部分为模拟抑郁症的疾病模型,采用慢性不可预知应激（Chronic unpredictable stress,CUS）诱导WT鼠构建抑郁症模型。使用新型Sigma-1R激动剂YZ001（化合物YZ001）进行干预,通过糖水偏好实验（Sucrose preference test,SPT）、悬尾实验（Tail suspension test,TST）和强迫游泳实验（Forced swimming test,FST）来观察各组小鼠行为学差异;应用蛋白免疫印迹法（Western blot,WB）、二氨基联苯胺（Diaminobenzidine,DAB）染色和苏木精-伊红（Hematoxylin and eosin,H&E）染色,评估化合物YZ001对小鼠抑郁后胶质细胞功能失调、血脑屏障损伤以及肠道屏障损伤的改善作用;收集小鼠粪便样本,进行16S高通量测序,分析比较各组肠道菌群多样性及组成的差异,评价化合物YZ001对抑郁小鼠肠道菌群的影响。第二部分实验在第一部分研究内容基础上,以Sigma-1R KO（Knock out,KO）鼠和野生型（Wide type,WT）鼠为研究对象。通过小鼠行为学实验来观察Sigma-1R KO鼠与WT鼠行为学表型差异;进一步采用CUS诱导小鼠构建抑郁症模型,观察造模后小鼠行为学的变化;收集小鼠粪便样本,进行16S高通量测序,分析比较两组肠道菌群多样性及组成的差异。结果:（1）化合物YZ001改善CUS诱导的小鼠抑郁样行为;（2）化合物YZ001改善CUS诱导的胶质细胞功能失调;（3）化合物YZ001减轻CUS诱导的血脑屏障损伤;（4）化合物YZ001改善CUS诱导的肠道菌群失衡;（5）化合物YZ001减轻CUS诱导的肠道屏障损伤;（6）敲除Sigma-1R加剧CUS诱导的小鼠抑郁样行为;（7）敲除Sigma-1R影响肠道菌群组成。结论:化合物YZ001可缓解CUS小鼠的抑郁样行为,同时纠正CUS诱导的肠道菌群失衡。敲除Sigma-1R会加剧小鼠抑郁样行为,并且改变肠道菌群多样性及组成。