【摘 要】
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帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病,随着人口的老龄化到2050年全球60岁以上的老人将达到20亿,比2015年增加了9亿,而PD患者人数必将不断上升,届时60岁以上老人的患病率将进一步增加,这无疑会对全球卫生系统提出的新挑战。目前PD主要治疗药物存在水溶性差、靶向性差、药效学水平低等诸多问题。通过对先导化合物的结构修饰调节药物的脂水分配系数使药物易于穿过血脑屏障,设计和制备先进药物制剂是目
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帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病,随着人口的老龄化到2050年全球60岁以上的老人将达到20亿,比2015年增加了9亿,而PD患者人数必将不断上升,届时60岁以上老人的患病率将进一步增加,这无疑会对全球卫生系统提出的新挑战。目前PD主要治疗药物存在水溶性差、靶向性差、药效学水平低等诸多问题。通过对先导化合物的结构修饰调节药物的脂水分配系数使药物易于穿过血脑屏障,设计和制备先进药物制剂是目前对PD的主要研究方向。根据PD的发病机制和特点,本文选取具有良好的抗炎和抗氧化活性的中药成分淫羊藿苷作为候选药物,提出基于受体-配体相互作用的乳铁蛋白修饰海藻酸基脑靶向制剂（SA-Lf-NGTH@ICAR）,目的是将淫羊藿苷高效、准确地运输至脑内,释放药物提高治疗的效果。首先用乳铁蛋白修饰海藻酸钠,制备乳铁蛋白修饰海藻酸锌纳米凝胶作为淫羊藿苷的释药储库。然后将纳米凝胶释药系统装载于温敏凝胶体系中,制备成易于经鼻给药的先进制剂用于PD的治疗。通过傅里叶红外光谱、紫外光谱、X射线电子能谱、粒径仪分析,结果表明乳铁蛋白连接到海藻酸分子上,纳米凝胶粒径为77.95 nm,Zeta电位为-8.23 m V,淫羊藿苷的载药率为2.79%。X射线电子能谱表明乳铁蛋白可部分裸露在纳米凝胶的表面,而锌离子在纳米凝胶表面没有被检测到即可能在凝胶内部参与了凝胶化作用。同时在鼻模拟液中进行药物释放研究,释放结果表明,纳米凝胶的药物释放曲线符合一级动力学方程,Y=60.36×(1-e-0.034X),R~2=0.9675,4 h内释放量小,表明鼻腔环境下或运输环境中药物的突释损失少,因此符合经鼻给药治疗PD的要求。通过体外实验考察纳米凝胶的生物相容性,当凝胶浓度高达2 mg/m L时溶血率仍低于5%符合国家药典要求;通过荧光测量法考察纳米-温敏凝胶的脑靶向性,结果表明该制剂具有良好的脑内靶向聚集效果;建立小鼠帕金森病模型,通过药效学、药理学实验考察经鼻给药纳米凝胶制剂对PD的治疗效果和作用机制。结果表明SA-Lf-NGTH@ICAR可以显著改善PD小鼠的运动能力,提高其探索欲望,降低了模型小鼠脑内α-syn的表达。PCR结果表明SA-Lf-NGTH@ICAR可以通过下调IL-1β、IL-6和i NOS m RNA的表达,上调SOD m RNA表达调节小鼠脑内炎症水平和氧化应激水。综上所述,SA-Lf-NGTH@ICAR能够将药物靶向运输到脑内发挥抗PD作用。
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