癌症是危害人类健康的主要疾病之一。传统的手术治疗、放射治疗和化疗是临床上主要的治疗手段，然而它们都存在着一些不足之处，如治疗效果差、对正常细胞副作用大等。近年来，自由基介导的癌症治疗手段，即利用纳米材料催化产生自由基氧化杀伤癌细胞，引起了研究学者的关注。它的优势在于相比于正常细胞，癌细胞对氧化性自由基的作用更加敏感，因此利用高水平的自由基可有效地杀伤癌细胞，同时有望减少对正常细胞的副作用。目前典型的自由基氧化抗癌方式为光动力治疗，即通过外界光源激发光敏剂，光敏剂利用组织氧产生含氧自由基等杀伤癌细胞。尽管光动力治疗取得了一定治疗效果，然而其仍存在一些问题：ⅰ)激发所需光源的穿透深度有限，无法作用于体内深层次肿瘤；ⅱ)氧自由基的产生严重依赖氧气，而肿瘤的乏氧环境限制了自由基的产生；ⅲ)肿瘤内高浓度的还原性谷胱甘肽(GSH)，会消耗产生的自由基，降低疗效；ⅳ)自由基氧化杀伤细胞的选择性和靶向性有待进一步提高。以上问题在一定程度上限制了自由基氧化抗癌的发展。
　　为了进一步完善自由基介导的癌症治疗体系，针对以上提出的挑战，本论文开展以下四个方面的研究：
　　针对传统激发光源穿透深度受限的问题，本研究以穿高透深度的近红外光作为刺激源，构建了基于上转换/介孔二氧化硅纳米粒子的羟基自由基介导的光动力治疗体系。首先，制备了上转换/介孔二氧化硅纳米粒子，并在其介孔孔道内部负载拉帕醌药物，表面修饰一芘甲酯光敏阀门，封堵孔道。当在近红外光下，纳米粒子能够快速地释放孔道中的拉帕醌，释放量约为35%，为空白对照的11倍左右。所释放的拉帕醌被癌细胞内醌氧化还原酶I催化产生过氧化氢(H2O2)。随后，近红外光催化H2O2分解产生强氧化性的羟基自由基，杀伤癌细胞。体外细胞杀伤实验结果显示，在近红外光照射下纳米粒子具有较高的细胞杀伤率约为73%，约为无光照条件下的2.3倍。
　　针对肿瘤缺氧环境和高浓度抗氧化剂GSH的问题，本研究基于负载引发剂和GSH抑制剂的介孔碳纳米粒子，构建了氧气不依赖的烷基自由基介导的光热动力治疗，彻底摆脱了肿瘤缺氧环境的限制，并抑制了细胞内GSH的合成，进一步增强光热动力治疗效果。体外药物释放实验表明，采用2.0W/cm2的808nm近红外光照射20min，能有效地释放孔道内部的偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐（引发剂）和雷洛昔芬（GSH抑制剂），释放量分别达到22.1和34.7%，为无光照条件下的7倍左右。体外癌细胞杀伤结果显示，无论在常氧或肿瘤低氧条件下，复合纳米粒子均可以有效杀伤癌细胞，并且GSH抑制剂的加入能显著增强细胞杀伤效果。裸鼠体内实验结果，显示经过单次治疗后瘤体几乎消失，并在14天内未复发。
　　针对选择性及靶向性不足的问题，本研究通过合成癌细胞膜包裹的氧化铈纳米粒子，构建了靶向引导的肿瘤选择性化学动力学治疗。该体系一方面利用癌细胞膜的同源靶向使得纳米粒子在肿瘤部位富集。另一方面，利用氧化铈纳米粒子选择性催化特性，在肿瘤弱酸条件下催化H2O2产生强氧化性的羟基自由基；在正常组织中性pH条件下分解H2O2为水和氧气。体外癌细胞杀伤实验表明，随着pH值的降低，纳米粒子的杀伤率逐渐增加，在肿瘤酸性条件下的杀伤率约为正常组织的4.5倍。裸鼠体内活体成像结果显示，癌细胞的同源靶向能使纳米粒子在肿瘤部位大量富集。经过单次治疗后，裸鼠瘤体的生长被有效抑制，而正常组织器官未见明显损伤。
　　在以上章节研究的基础上，构建了自由基介导的三重协同抗肿瘤纳米体系，同时实现无需外来光照，具有肿瘤选择性的癌症治疗方式。研究基于酶修饰的金属有机框架材料，通过三个内源性链式反应，构建了化疗/饥饿治疗/化学动力学治疗的三重协同治疗。复合材料三重协同治疗的细胞死亡率分别为双模式和单模式治疗的1.4倍和4.3倍。并且该三重协同治疗对多种癌细胞（肝癌、脑胶质瘤细胞等）均表现出明显的杀伤效果。裸鼠体内抗肿瘤结果表明，经过单次治疗后，肿瘤显著变小，肿瘤抑制率高达到86.6%。各器官组织切片染色分析显示复合材料对裸鼠器官无明显毒副作用。
　　本文开发了基于刺激响应纳米材料的自由基氧化抗癌新策略，解决了当前自由基介导癌症治疗存在的光源穿透深度不足、氧气依赖、无选择性等问题，并实现了从单一模式的治疗到三重协同治疗的递进式设计，为新型纳米抗肿瘤体系的设计与构建提供了新的思路。