喹诺酮类药物溶解过程热力学研究

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喹诺酮类药物,是一种化学合成类抗菌药,对于阴性革兰氏以及阳性革兰氏等细菌具有良好的灭菌性能,根据发明药物的时间过程、结构以及抗菌谱广度,此类药物至今已经发展到了第三代。安妥沙星作为一种第三代新型的氟喹诺酮类化合物,它的脂溶性显著增加,耐受性好,口服生物利用率高、抗菌谱广、使用方便,且具有良好的消除半衰期和较低的心脏毒性以及光毒性,副作用少。然而,由于氟喹诺酮类化合物大多数是两性化合物,溶解性差,这限制了它们在工业和临床医学中的应用。为了扩大药物适用性,制备成盐化合物以提高溶解性具有十分重要的现实意义。目前,临床应用的此类药物主要为盐酸安妥沙星,工业上主要以氨基左氧羧酸物和N-甲基哌嗪和吡啶为原料制备合成安妥沙星,再加盐酸酸化制备盐酸安妥沙星,最后一步是利用结晶工艺提纯产物。溶剂结晶的基础是对溶解度数据进行分析,目前,对于安妥沙星其他盐的制备以及不同溶剂中的溶解度数据相对不足,本文研究了纯溶剂以及混合溶剂中安妥沙星三种盐(包括盐酸安妥沙星、硫酸安妥沙星和丁二酸安妥沙星)的溶解固-液相平衡,为安妥沙星盐的工业分离以及临床应用提供了基础数据。1.利用盐酸安妥沙星作为原料得到游离碱态安妥沙星,进而合成硫酸安妥沙星和丁二酸安妥沙星,并通过测定熔点、红外光谱、XRD等方法对其进行了定性分析。运用等温溶解平衡法得到盐酸安妥沙星,硫酸安妥沙星和丁二酸安妥沙星在273.15K-318.15K温度范围内,分别在六种单纯溶剂里面的溶解度。随着温度的升高,三种安妥沙星盐的溶解度升高。在相同温度下,盐酸安妥沙星的溶解度由大到小为(甲醇,DMF)>正丁醇>乙醇>正丙醇>乙腈,硫酸安妥沙星在这六种溶剂中的溶解度值依次为:DMF>甲醇>乙醇>乙腈>正丙醇>正丁醇。对于丁二酸安妥沙星,由高到低溶解度数值依次为DMF>甲醇>正丁醇>正丙醇>乙醇>乙腈。本文还系统的比较了三种盐在同一溶剂中的溶解度,以便于筛选药物生产应用所需的合适溶剂。实验结果用Modified Apelblat方程和λh模型关联。RMSD和RAD的最大值分别为3.3×10-5和4.06%。总体上,Modified Apelblat方程的关联模型更好。2.讨论了纯溶剂的溶剂化效应。计算了盐酸安妥沙星、硫酸安妥沙星和丁二酸安妥沙星在纯溶剂中的溶解热力学性质。3.运用等温溶解平衡法测定了盐酸安妥沙星在(水+乙醇)和(乙醇+乙腈)两组混合溶剂中的溶解度,在273.15K-318.15K温度范围之内,溶解度数值随温度的升高而逐渐变大。在(水+乙醇)体系中,盐酸安妥沙星的溶解度随乙醇含量的增加而逐渐降低。在(乙醇+乙腈)体系中出现了潜溶效应,在w(乙腈)=0.4的时候,溶解度数值达到最大并且大于单溶剂中的溶解度数值。对盐酸安妥沙星在两种混合溶剂中所得溶解度数据使用Jouyban-Acre模型、Van’t Hoff-Acree模型进行关联,得到的相对平均偏差(RAD)都小于4.68%,均方根偏差(RMSD)的最大值为4.3×10-5,从计算的偏差值可以得到,两种模型在关联混合溶剂中盐酸安妥沙星的溶解度数据时都可用。探究了目标溶质在两组混合溶剂中的溶解热力学性质。4.由氯化胆碱+尿素制备得到了低共熔溶剂,测定了盐酸安妥沙星在水+低共熔溶剂体系中的溶解度,实验所得到的数据运用Modified Apelblat方程进行关联,并计算了盐酸安妥沙星在低共熔体系中的溶解热力学性质。
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