他汀类和沙坦类药物中间体的合成工艺研究

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辛伐他汀(simvastatin)属于他汀类(statin)药物,主要用来降低血脂含量,能够有效扼制内源性胆固醇的产生,常被用作血脂调节剂;氯沙坦(Losartan)作为重要的沙坦类(sartan)降血压药物,能够有效阻断血管紧张素II的产生,对调节体内血压起到了关键性作用。两种药物常被用来治疗高血脂、高血压等心脑血管疾病,这两种药物的发展也倍受人们的关注。其中2,2-二甲基丁酰氯是合成辛伐他汀的重要中间体,2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛是抗血压药物氯沙坦的重要中间体,因此,对上述两种药物中间体的合成工艺研究有着重要的工业价值和现实意义。论文在综述了已有合成方法的基础上,选取了适合工业化合成路线。以2-甲基-2-丁醇为初始原料,甲酸为羰基源,经卡宾反应合成2,2-二甲基丁酸,然后再经酰化反应制得目标产物2,2-二甲基丁酰氯;本文通过对原有工艺的改进与优化并结合Pinner酸催化法的优势,选择戊腈为初始原料,通过酯化、中和、胺化、氯化甲酰化、水解等反应得到目标产物2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛。论文利用气相色谱、液相色谱、核磁共振、质谱等分析方法对所涉及的中间体及产品进行纯度测定与结构表征。考察了原料摩尔比、投料方式、母液套用次数、反应温度与时间等因素对反应收率及产品纯度的影响,并优化了工艺条件。在最优工艺条件下,合成2,2-二甲基丁酰氯的收率为89.8%,纯度为96.6%。合成2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛的收率为72.0%,含量为99.0%。与文献报道相比,所采用的工艺具有收率高、操作简便、原料易得等优点,具有良好的工业化应用前景。
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