局部化疗作为一种新型癌症治疗手段，与传统化疗相比，可以实现生理靶向，提高肿瘤抑制效果，降低药物在体循环中的暴露，减少药物在正常组织中的浓度。温敏原位凝胶作为一种局部化疗药物载体，室温下是可注射的流动液体，可方便混入药物，注射到体内后在注射位置迅速形成半固体的药物储库，持续缓慢的释放抗癌药物。基于聚乙二醇（PEG）与可降解聚酯的两亲性共聚物的温敏凝胶，因其聚合物制备简单，溶液粘度小易注射，适于包覆疏水药物，降解，药物释放等凝胶性质易调控等优点，在肿瘤局部化疗中得到了广泛的关注。聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCL-PEG-PCL）两亲性共聚物具有较好的生物相容性，但聚己内酯（PCL）的强疏水性和结晶性导致PCL-PEG-PCL凝胶的形成需高温溶解、低温淬灭处理，凝胶降解速率与药物释放较慢，以及PCL-PEG-PCL溶液稳定性差等问题。为克服上述问题，本文通过疏水段的化学修饰调节PCL-PEG-PCL的凝胶性能，制备出新型两亲性共聚物温敏凝胶，并对其降解，药物释放以及体内抗肿瘤效果，生物安全性等进行了研究。本文首先以聚乙二醇PEG为引发剂，通过5-乙二醇缩酮-ε-己内酯与ε-己内酯的开环聚合，在辛酸亚锡催化下制备环醚侧基修饰的新型三嵌段共聚物聚（5-乙二醇缩酮-ε-己内酯-ε-己内酯）-聚乙二醇-聚（5-乙二醇缩酮-ε-己内酯-ε-己内酯）（PECT）。DSC与XRD结果表明环醚侧基的引入降低了PCL的结晶性，溶解度参数计算与静态接触角测试表明环醚侧基赋予了PCL一定的亲水性，因此，PECT或其纳米粒冻干粉在室温下可以快速溶解在水中，形成稳定性良好的核壳结构的纳米粒水溶液，在37oC左右，PECT纳米粒在水溶液中疏水性自组装形成凝胶，凝胶形成同时受疏水段结晶性和疏水性的影响。为构建一种方便储存和应用、降解性和药物释放可控的抗癌药物肿瘤局部给药制剂，我们构建了可再分散的PECT载紫杉醇纳米粒冻干粉剂型（PTX/PECTGel），并评价了体内外凝胶的形成、降解、药物释放及抗肿瘤效果。室温下将抗肿瘤疏水药物紫杉醇负载在PECT纳米粒中，制备成冻干粉，使用时溶解在水中重新构建成PTX/PECT纳米粒水溶液，体温下直接形成凝胶，避免高低温处理和长时间的孵化，提高了制剂稳定性。该紫杉醇凝胶制剂由紫杉醇载药纳米粒聚集而成，因此PTX/PECTGel将纳米粒与温敏原位凝胶结合到了一个系统中。通过调节环醚侧基的含量，凝胶降解时间可以从几周变化到几个月，进而调控了紫杉醇的释放。紫杉醇几乎以线性的方式从PECT凝胶中释放出来，当载药量为1.25mg/ml时，42天后紫杉醇的累计释放量大约为70%。有意义的是，在PECT凝胶降解过程中，能够直接释放出PECT空白或载药纳米粒，紫杉醇的累计释放中70%以上是以载药纳米粒形式被释放出来。荧光分子罗丹明B标记的PECT凝胶体内瘤旁注射研究表明，由于PECT凝胶强度低，容易变形，可以沿着肿瘤分布，覆盖整个肿瘤；瘤内注射的PECT凝胶可以充满整个肿瘤内部空间，这有利于对肿瘤的治疗。瘤旁一次性注射（剂量为10mg/kg）PTX/PECTGel在一周后可完全抑制肿瘤的生长达3周以上，同时，PTX/PECTGel大幅度降低了紫杉醇的血药浓度以及紫杉醇在正常器官（如心脏、肝脏、脾脏、肺以及肾脏）中的富集，可以降低药物的毒副作用。良好的生物安全性是PECT凝胶载体应用的前提。体外细胞毒性实验表明，浓度为0-500μg/mL范围内的PECT溶液对L929细胞没有杀伤。细菌回落实验和小鼠骨髓微核试验证明PECT没有诱变效应，不会引起基因毒性。静脉注射PECT纳米粒溶液的亚急性毒性实验确定PECT的半数致死量（LD50）为2.54g/kg，与对照组相比，没有任何生化和生理特征的改变，比如体重，生化与血液参数，以及脏器系数，脏器病理等。SD大鼠背部皮下3个月埋植实验表明，PECT凝胶没有给实验室动物带来任何方面的损伤，比如进食量和水消耗量，动物体重，生化参数，血液参数，脏器系数以及重要器官，例如脑、心脏、肝脏、肾脏等的组织结构。总之，紫杉醇凝胶制剂PTX/PECTGel这种将载药纳米粒与温敏原位凝胶合二为一的局部给药系统，具有制备简单，注射方便的特点，还兼有可以调控的降解与药物释放特征，良好的肿瘤抑制效果，同时可以降低紫杉醇的体循环浓度和正常组织中的分布。PECT凝胶还具有良好的生物相容性，因此PTX/PECTGel是一种很有临床应用前景的局部化疗制剂。