高热量饮食是导致全球肥胖率升高的重要原因。肥胖及其相关代谢疾病如2型糖尿病、脂肪肝和高血脂症等降低人类生活质量和平均寿命,导致严重的社会问题和经济负担。从药食同源药物中寻找抗肥胖活性化合物,对于改善饮食诱导的肥胖及相关代谢疾病具有重要意义。升麻(Cimicifuga foetida L.)是我国传统的药食同源中药材,具有发表透疹、清热解毒、升举阳气的功效。现代药理研究发现升麻属植物具有治疗更年期综合征、抗骨质疏松、降血脂等作用,而升麻对饮食诱导肥胖及相关代谢疾病的影响尚未见明确报道。本研究对升麻及其提取物改善小鼠高脂饮食诱导肥胖和代谢紊乱的作用进行了系统性考察。首先考察升麻对小鼠高脂饮食诱导肥胖及胰岛素抵抗的影响。将5周龄C57BL/6J雄性小鼠随机分为不同饮食组,分别给予低脂、高脂或添加升麻的高脂饮食处理12周。结果表明,升麻显著降低高脂饮食组小鼠体重,并改善肥胖相关的胰岛素抵抗、脂肪肝和高血脂等代谢综合症状。进一步利用饮食诱导肥胖小鼠模型对升麻粗提物及其水相、石油醚相、正丁醇相和乙酸乙酯相萃取物进行系统性的体内活性筛选,结果显示升麻乙酸乙酯相萃取物具有类似于升麻的显著改善肥胖及相关代谢疾病的作用,是升麻中起上述作用的主要活性组分。机制研究结果表明,升麻及其乙酸乙酯相萃取物可促进高脂饮食小鼠脂肪组织脂解,提高脂质利用率,并通过促进白色脂肪组织棕脂化增加能量消耗,从而改善小鼠高脂饮食诱导的肥胖及相关代谢紊乱。利用3T3-L1前脂肪细胞诱导脂肪化模型,对升麻乙酸乙酯相萃取物中的5种主要化合物进行活性筛选。结果显示,黄肉楠碱(Actein)和脱氧升麻亭(23-epi-26-deoxyactein,DA)具有显著抑制前脂肪细胞脂肪化的活性,且同一浓度条件下,Actein的抑制作用较强。进一步考察Actein对3T3-L1前脂肪细胞脂肪化各阶段的影响,发现Actein在前脂肪细胞的前期分化和后期成熟过程都起到了抑制作用。为考察Actein对饮食诱导肥胖的影响,将5周龄的C57BL/6雄性小鼠随机分为4个饮食组,分别给予低脂、高脂、添加0.001%或0.005%Actein的高脂饮食处理12周。结果表明,Actein具有显著改善小鼠饮食诱导肥胖及相关代谢紊乱的作用。Actein与升麻及其乙酸乙酯相萃取物的作用机制相似,可促进脂肪组织脂解及棕脂化,并提高机体能量消耗。此外,对于已经由高脂饮食诱导12周形成肥胖的小鼠,分别给予低脂、添加0.005%Actein的低脂、高脂或添加0.005%Actein的高脂饮食继续喂养8周后,Actein也可显著降低已经由高脂饮食诱导肥胖小鼠的体重,并改善肥胖相关代谢紊乱。进一步考察Actein的作用机制发现,Actein对脂肪组织棕脂化和脂解的促进作用具有组织异质性,分别主要促进皮下脂肪组织(SAT)棕脂化和附睾脂肪组织(EAT)脂解。通过诱导血管基质部分细胞(SVFs)脂肪化以及构建Transwell共培养体系,我们考察了Actein促进脂肪细胞脂解和棕脂化的细节机制,发现Actein可通过激活AMPK的磷酸化直接促进白色脂肪细胞向浅棕色脂肪细胞的转化,但对EAT脂肪细胞脂解的促进作用需要通过SVFs介导。考察DA对3T3-L1前脂肪细胞脂肪化过程的影响,发现与Actein的作用阶段不同,DA主要通过抑制3T3L1前脂肪细胞的早期分化阶段起到抑制脂肪化的作用。为考察DA对饮食诱导肥胖的影响,将5周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为4个饮食组,分别给予低脂、高脂、添加0.001%或0.005%DA的高脂饮食处理12周。结果表明,饮食中添加0.005%浓度的DA具有显著改善小鼠饮食诱导肥胖及相关代谢紊乱的作用。进一步,我们测定小鼠脂肪组织脂肪合成和分解相关基因表达水平,发现DA可显著促进高脂饮食小鼠脂肪组织中脂解相关基因Atgl、Hsl和Perilipin的表达,但并不抑制脂质合成相关基因Dgat1、Dgat2、Mogat2及Gpat3的表达,表明DA通过促进脂肪组织脂解而非抑制脂质合成,改善小鼠高脂饮食诱导的肥胖。测定脂解调控相关基因和蛋白表达水平结果表明,饮食中添加DA可激活脂肪组织中AMPK和SIRT1-FOXO1信号通路,促进高脂饮食小鼠的脂肪组织脂解。综上所述,本研究明确了升麻改善肥胖及相关代谢疾病的功效,并阐明了其主要活性成分和作用机理,为预防和治疗饮食诱导的肥胖及相关代谢疾病提供了新的途径,也为升麻资源的合理开发利用提供了新的理论基础。