血脂代谢异常是动脉粥样硬化和冠心病的重要危险因素,调脂药物通过调控脂质的代谢来降低血脂,辛伐他汀和烟酸均是临床上典型的调脂药物。烟酸为B族维生素之一,临床上小剂量应用于预防和治疗烟酸缺乏症,大剂量时可用于降血脂。烟酸具有降低血浆总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白(a),升高高密度脂蛋白胆固醇的作用,是目前唯一降低脂蛋白(a)有效的调脂药物,由于其常释制剂有众多的不良反应,特别是面部潮红和肝毒性,推动了缓释剂型的问世,其不良反应明显降低,为临床调脂治疗和联合用药提供了一种更安全、有效的选择。辛伐他汀是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,临床试验结果表明,辛伐他汀可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL—C)以及甘油三醋(TG)的血浆浓度,中等程度地提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL—C),具有降脂作用显著、安全、副作用少等优点,是治疗高脂血症的首选药物之一。烟酸和辛伐他汀联合使用,既可增强其降血脂作用,又能减少用药次数,同时缓解高胆固醇血症疗效要比服用单方制剂更为明显。本研究项目拟将烟酸与辛伐他汀制成日服药一次的复方制剂,其中烟酸制成缓释部分,辛伐他汀制成常释部分。在相关文献和预试验的基础上,研究了挤出造粒-气流包衣法制备烟酸缓释颗粒,确定了烟酸缓释颗粒的制备处方和工艺；研究了挤出造粒法制备辛伐他汀常释颗粒,确定了辛伐他汀常释颗粒的制备处方和工艺；研究了将两种颗粒填充胶囊的工艺,确定了分别填充同一胶囊的填充工艺。按确定的工艺制备复方烟酸辛伐他汀缓释胶囊。对所得胶囊的关键质量指标进行了检测,结果：自制品的烟酸体外释放度与国外原研品复方烟酸辛伐他汀缓释片在4种溶出介质注射用水、0.1NHCL、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线近似,按相似因子f2计算公式计算出来的结果分别为：85,72,58,64；辛伐他汀溶出度与进口原研品复方烟酸辛伐他汀缓释片在4种溶出介质0.1NHCL.pH7.0磷酸盐缓冲液、pH4.0醋酸盐缓冲液和注射用水中的溶出曲线近似,按相似因子f2计算公式计算出来的结果分别为：56,62,58,57。另外,辛伐他汀含量均匀度、有关物质及含量均能符合质量标准要求。进行了自制品的影响因素稳定性研究,经高温(40℃和60℃)、高湿(温度25℃相对湿度92.5%)、光照(45001x)条件下裸置5天、10天,检查样品性状、辛伐他汀有关物质、溶出度和含量,烟酸的释放度和含量,其中高湿试验还考察增重,结果在高温60℃条件下辛伐他汀有关物质有明显提高,在高湿条件下有吸湿现象,其它各项指标与0天比较均变化不大,有关物质较稳定。初步稳定性研究表明本品质量较稳定,提示药品包装应隔湿,储存时应避免高温,在阴凉干燥处保存。进行了自制品的动物体内药代动力学研究,并与进口上市品做对比,结果自制品与原研品的主要药动学参数分别为：烟酰胺Cmax(15.771±6.033)和(13.183+3.209)mg/1;Tmax(22±9.165)和(22±9.165)h;T1/2(5.305±1.653)和(6.499±5.085)h; AUC0→48(429.694±1.18.947)和(359.106±101.332)h-mg/l,相对生物利用度为(120.0±12.7)%,辛伐他汀Cmax(8.558±0.614)和(8.230±0.773)μg/l;Tmax(2.667±0.289)和(2.5±0)h;T1/2(1.404±0.071)和(1.968±0.867)h;AUC0→48(42.719±3.599)和(39.832±4.341)h·μg/l,相对生物利用度为(107.5+6.3)%。两者的AUC0→48、Cmax和Tmax均无统计学差异。结论：挤出造粒-气流包衣法制得的烟酸缓释颗粒与挤出造粒法制得的辛伐他汀常释颗粒分别填充制得的胶囊生产工艺可行；经质量研究,结果自制品与国外原研品体外烟酸释放度和辛伐他汀溶出度相当,各项质量指标均符合要求；初步稳定性研究结果表明本品在高温40℃、高湿、光照条件下10天内质量较稳定；经Beagle犬体内药物动力学研究表明自制品与国外原研品生物等效。