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目前，肿瘤的治疗手段和化疗药物种类日益增多，但化疗药物仍面临着毒性大和靶向性差的阻碍。近年来，由于天然产物毒性低，多靶点等优点越来越受到关注，但大多数天然产物都有着溶解度低，生物利用度差等缺点。因此，对天然产物进行结构改构，改善溶解性和生物利用度，寻找一类毒性低靶向性好的天然产物衍生物则有望成为具有潜力的抗肿瘤药物。许多文献报道，丹参酮ⅡA(Tan-ⅡA)具有较好的抗炎、抗菌和抗肿瘤的作用，但其也面临着溶解度低、生物利用度不高的问题。本文的研究重点是设计并合成一系列的Tan-ⅡA咪唑类衍生物，进一步研究其抗肿瘤的作用及其作用机制和靶点。
本文的主要研究如下：
(1)设计并合成了Tan-ⅡA咪唑类衍生物1和2。采用电子吸收光谱、荧光发射光谱和分子对接发现两种化合物均能以平面插入的方式特异性的结合并稳定c-mycG4-DNA，其中化合物1的结合作用更强一些。通过细胞活性检测法MTT发现化合物1的抗肿瘤活性优于2，为了进一步探究其机制，采用流式细胞术，结果显示化合物1可能是通过诱导细胞发生凋亡来发挥抗肿瘤作用的。随后我们还发现化合物1和2均能诱导出更多的活性氧及超氧负离子并将其清除。
(2)设计并合成Tan-ⅡA咪唑类衍生物3。通过细胞活性检测法MTT我们发现化合物3对多种肿瘤细胞均有活性尤其对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞抑制效果最好，但对正常乳腺上皮细胞MCF-10A则表现出较低毒性。随后我们通过乳腺癌肿瘤斑马鱼的模型在体内探究化合物3抑制肿瘤的效果，我们发现化合物3在体内外均能抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、侵袭和转移。通过体外HUVECS管腔形成实验和体内的斑马鱼新生血管实验，我们进一步发现化合物3还可以在体内外抑制新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养来源和转移途径。通过流式细胞术、免疫荧光、WesternBolt、qPCR进一步研究化合物3的抗肿瘤机制。我们发现化合物3可以明显下调富G的基因序列调控G4-DNA对DNA造成损伤并影响DNA损伤修复机制从而诱导MDA-MB-231细胞周期阻滞及凋亡。
综上所述，本文成功设计合成3个Tan-ⅡA咪唑类衍生物作为潜在的肿瘤抑制剂，其中化合物3可通过调控G4-DNA，对DNA损伤的同时影响DNA损伤修复机制诱导MDA-MB-231细胞周期阻滞与凋亡从而抑制侵袭性伪足的形成同时抑制新生血管的形成协同达到抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、侵袭和转移。
本文的主要研究如下：
(1)设计并合成了Tan-ⅡA咪唑类衍生物1和2。采用电子吸收光谱、荧光发射光谱和分子对接发现两种化合物均能以平面插入的方式特异性的结合并稳定c-mycG4-DNA，其中化合物1的结合作用更强一些。通过细胞活性检测法MTT发现化合物1的抗肿瘤活性优于2，为了进一步探究其机制，采用流式细胞术，结果显示化合物1可能是通过诱导细胞发生凋亡来发挥抗肿瘤作用的。随后我们还发现化合物1和2均能诱导出更多的活性氧及超氧负离子并将其清除。
(2)设计并合成Tan-ⅡA咪唑类衍生物3。通过细胞活性检测法MTT我们发现化合物3对多种肿瘤细胞均有活性尤其对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞抑制效果最好，但对正常乳腺上皮细胞MCF-10A则表现出较低毒性。随后我们通过乳腺癌肿瘤斑马鱼的模型在体内探究化合物3抑制肿瘤的效果，我们发现化合物3在体内外均能抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、侵袭和转移。通过体外HUVECS管腔形成实验和体内的斑马鱼新生血管实验，我们进一步发现化合物3还可以在体内外抑制新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养来源和转移途径。通过流式细胞术、免疫荧光、WesternBolt、qPCR进一步研究化合物3的抗肿瘤机制。我们发现化合物3可以明显下调富G的基因序列调控G4-DNA对DNA造成损伤并影响DNA损伤修复机制从而诱导MDA-MB-231细胞周期阻滞及凋亡。
综上所述，本文成功设计合成3个Tan-ⅡA咪唑类衍生物作为潜在的肿瘤抑制剂，其中化合物3可通过调控G4-DNA，对DNA损伤的同时影响DNA损伤修复机制诱导MDA-MB-231细胞周期阻滞与凋亡从而抑制侵袭性伪足的形成同时抑制新生血管的形成协同达到抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、侵袭和转移。