酰基肽水解酶（acylpeptide hydrolase, APH）可催化水解N端封闭的多肽，释放出N-酰化的氨基酸。由于APH受到有机磷（OP）化合物的抑制比乙酰胆碱酯酶更敏感，因此可作为阿尔茨海默氏病的抑制靶标。至今，对于OP与APH的结合模式，以及不同的OP化合物的结合导致酶的两个域（即α/β水解酶域和β推进器域）的构象变化以及离去主通道，通道上的残基，仍知之甚少。在论文中，我们通过常规分子动力学模拟研究了APH与福司吡酯及敌敌畏两个化合物结合的构象变化。利用指纹图谱分析预测了OP化合物与APH的结合模式，结果表明Phe485可能是OP与APH结合的重要残基。分子动力学模拟表明福司吡酯与APH的结合使得酶的α/β水解酶域和β-推进器域部分分离，便于福司吡酯更容易进入酶的催化位点。结合实验数据并利用CAVER3.0预测MD轨迹分析确认了P1和P2为底物进入APH活性中心两个潜在的通道，得出通道口径尺寸大小为P1> P2，并预测了两个通道内的瓶颈残基。为了进一步确认最佳的潜在路径,我们利用拉伸分子动力学（SMD)模拟的方法探索了复合物中福司吡酯的脱离通道。采用SMD模拟确定了福司吡酯从APH-抑制剂复合物的水解酶疏水腔离去的最佳潜在路径为P2通道，并确定了Arg526, Glu88, Gly86,及Asn65是配体从P2通道离去时的重要残基。我们的研究结果为开发设计更有效的以APH为靶标的药物，以及更深入的了解脯氨酸寡肽酶家族中APH对抑制剂结合的选择性提供可靠的理论线索。