全身热疗(whole body hyperthermia)治疗晚期肿瘤近年来被广泛应用于临床。体外静脉一静脉转流热灌注治疗(venovenous perfusion induced systemichyperthermia,VV-PISH)升温迅速,热疗过程中体内各器官的温度分布更趋均匀,因此可获得更好的疗效。VV-PISH期间因高温可引起血液动力学等机体生理功能发生明显变化,目前临床上采取的调控措施主要是快速大量地输注普通晶体液和胶体液并使用一些心血管类药物,但维持血液动力学稳定的效果仍不理想。研究表明,VV-PISH期间因高温破坏血脑屏障功能或大量输液而引发的脑水肿与肺水肿等并发症时有发生。高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液(Hypertonicsodium chloride hydroxyethyl starch solution,HSH)组成为7.5％NaCl.合并6％的羟乙基淀粉溶液。由于HSH的高渗高张特性,输注后使组织细胞内液移至细胞外,继而进入血管腔,在不明显改变血管内静水压的情况下升高血管内渗透压,既有效扩张血容量又能防止组织水肿,同时,还可增加心肌收缩力,减慢心率,促进氧供氧耗比例恢复正常。临床实验表明,休克情况下小容量输注HSH即可迅速扩充血容量,维持循环功能稳定与改善组织器官氧供,对预防术中术后肺水肿与脑水肿的发生有着积极的作用。本研究第一部分旨在通过观察在VV-PISH期间输注高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液对患者血液动力学和体液、电解质、酸碱平衡等方面所产生的影响来寻求一种更理想的麻醉管理方案,以便能更好地维持循环稳定、保障重要脏器的灌注和预防心衰肺水肿等严重并发症。　　 有研究指出脉络丛血脑脊液屏障和血脑屏障一起维持神经中枢内环境平衡,它们之中任一屏障运输功能障碍都将导致水、离子和蛋白大量渗透入中枢神经系统而导致脑水肿和其它适应性机能的丧失。动物实验数据表明脉络丛上皮细胞和室管膜细胞对全身高温十分敏感,将大鼠置于38℃环境中加热4小时,血浆中伊文思兰和碘131转运至脑脊液的量明显增加,海马背面和尾状核明显蓝染,并出现脉络丛上皮细胞、室管膜细胞损害,脑室扩大和神经纤维网破坏。血脑脊液屏障破坏常伴随海马、尾状核、丘脑和下丘脑组织明显水肿形成。临床上实施全身高温肿瘤热疗的部分患者在麻醉结束后会出现中枢神经系统异常表现,这可能与热应激和输液引起的脑水肿形成有关。为此本研究第二部分设想通过模拟肿瘤患者的全身高温热疗过程,采用将大鼠置于36℃具备生物氧供给的加温舱中加热3h,然后将大鼠在室温下降温1h的动物模型,观察大鼠全身高温期间的脑组织百分含水量、伊文思兰-白蛋白渗出量以及脑组织细胞形态学的改变情况,探讨全身高温期间输注HSH对神经中枢产生的影响,以便为今后体外循环热灌注治疗期间输注HSH对机体可能产生的效应提供动物实验依据。　　 材料和方法　　 该研究分两步进行,前期研究体外静脉-静脉转流热灌注治疗期间输注高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液对改善患者血流动力学和体液、电解质、酸碱平衡等方面影响。第二期研究高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液对全身高温热疗大鼠模型血-脑屏障、脑水肿和脑组织病理学的影响。　　 一、临床病例选择　　 根据课题设计纳入标准,临床部分由深圳大学第一附属医院(深圳市第二人民医院)肿瘤科住院病人以完全随机分组的方式,在全身热灌注治疗过程中完成。纳入标准:ASAⅠ～Ⅱ级,术前检查心肺功能基本正常,无肿瘤脑转移和大血管内癌栓形成的病人。排除标准:凝血功能障碍者；患有脑缺血、肿瘤、脑积水等颅内疾病者；患有心、肺、肝、肾等重要脏器重大疾病者。　　 二、临床实验分组与观察指标　　 1.分组设置　　 A组为常规输液组:根据患者体重,术中输液总量按3:1比例输注Ringer’s液和万汶。　　 B组为高晶胶体组:术中输注HSH 8ml/kg,万汶1200ml和Ringer’s液。Ringer’s输液量=输液总量-患者体重(公斤)×8×4.5-1200。转流开始前,B组患者用输液泵以20 ml/(kg·h)的速率输注HSH,在30min内输注完毕。A组以相同速率输入等量Ringer’s液。以上输液方案依据:静脉输注7.5％NaCl 4 ml/kg可明显提高心排出量和动脉压,HSH可使循环血容量大约增加为输入量的4.5倍,且维持升高血压2小时以上50。　　 HSH由护士在患者入手术室后,以无菌方法,把7.5％NaCl[由0.9％NaCl(批号:A6B1322,上海百特医疗用品有限公司)与10％NaCl(批号:050501,上海旭东海普药业有限公司)配制而成]和6％羟乙基淀粉130/0.4(万汶,批号:TM7302,Fresenius 公司)按1:1配制。　　 然后,两组晶胶体液轮流使用,在体温达42℃时输入液体总量的50％,剩余液体在治疗结束前恒速输完。　　 2.随机　　 计算机建立随机表,每一例入选病人均按随机表编号随机进入上述2组,每组病例20人。　　 3.观察指标:在加温前、食管温度达41℃、42℃、42℃1h、42℃2h与降温期40℃、38℃时,记录两组的心率(HR)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、平均肺动脉压(MPAP)、肺毛细血管楔压(PCWP)和心指数(CI)；行动脉血气分析,监测pH、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、二氧化碳总量(TCO2)、剩余碱(BE)红细胞压积(HCT)、血钠(Na+)、血钾(K+)、血钙(Ca+)离子浓度。降温期观察肺部湿罗音情况。对术中血压下降超过基础值的30％或心率超过130次/min者,分别给予去甲肾上腺素和艾司洛尔处理,并记录各时段药物使用总量。术毕记录总尿量。　　 三、高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液对大鼠血-脑屏障、脑水肿和脑组织病理学的影响　　 1.实验动物:成年雄性SD大鼠75只,体质量220～300g,由南方医科大学动物实验中心提供。　　 2.全身高温模型的制作　　 实验大鼠麻醉成功后行右股静脉穿刺置管用于液体输注,行右股动脉穿刺置管连接压力换能器监测平均动脉压(MAP)。将大鼠放入36℃具备生物氧供给的加温舱(人工气候仿真模拟室动物舱)中加热3h以使肛温达到41～42℃,加热结束后将大鼠置于22℃室温下自然降温1h,然后给予相应处理。加热开始时按分组情况用微量泵输入相应液体,所有液体在30min内恒速输完。　　 3.实验分组及处理因素　　 实验大鼠随机分成5组,每组15只,分组及处理因素分别为　　 ①正常对照组(C组)22℃室温下不进行热处理　　 ②高温组(HT组)加热不输液　　 ③高温林格组(RL组)36 ml/kg RL　　 ④高温羟乙基淀粉林格组(HRL组)9 ml/kgHES+18 ml/kg RL　　 ⑤高温高渗氯化钠羟乙基淀粉组(HSH组)8 ml/kg HSH　　 每组液体均在30min内恒速输完。　　 4.观测指标与标本的采集　　 分别于加热前(T0)、加热15min(T1)、加热30 min(T2),加热45 min(T3),加热60min(T4),加热75min(T5),加热90min(T6),加热105min(T7),加热120min(T8),加热135min(T19),加热150min(T10),加热165min(T11),加热180min(T12),共13个时点采集平均动脉压和肛温数据,并在加热前(基础值),输液结束时和降温后分别抽取动脉血检测血气。WBH后处死大鼠进行脑组织百分含水量和伊文思兰渗出量的测定并取脑组织在光、电镜下进行脑组织细胞形态学观察和脑组织免疫组化实验。　　 数据分析统计　　 临床实验资料:应用SPSS 15.0统计软件进行处理。计量数据以均数±标准差((x)±s)表示。临床一般情况资料组间比较和组内各时段与加温前比较采用重复测量方差分析,组间两两比较采用LSD法。计数资料用卡方检验。P<0.05为差异有显著性意义。　　 动物实验资料:所有计量数据用均数±标准差((x)±s)表示,采用SPSS15.0统计学软件进行分析。每组动物平均体重,肛温,血压,脑组织百分含水量,伊文思兰渗出量和动脉血气电解质组间比较采用重复测量方差分析,组间两两比较采用LSD法。组间细胞凋亡数等计数资料比较用卡方检验。P<0.05认为差异有显著性意义。　　 结论　　 1.静脉-静脉转流全身高温热灌注治疗期间输注高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液可减少高温热疗术中输液总量和心血管类药物特别是去甲肾上腺素用量,使患者血液动力学和酸碱平衡处于相对平稳状态,降低术中术后肺水肿发生率；输注含3.75％NACl的高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液8 ml/kg不会对晚期肿瘤患者的血气及电解质产生显著变化。　　 2.适量不同种类的液体治疗可一定程度上减轻全身高温对大鼠血脑屏障通透性改变和脑组织细胞的损害,但以输注高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液(高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液)对减轻全身高温对大鼠血脑屏障通透性的损害、脑水肿、脑细胞形态学改变最有效。　　 3.全身高温热疗期间患者输注适当浓度(3.75～4.2％)高渗氯化钠羟乙基淀粉溶液8 ml/kg是否可减轻因高温诱发的中枢神经系统并发症值得在临床上进一步深入研究。