癌症是威胁人类健康的全球三大杀手之一,是仅次于心脑血管疾病的高居第二的死因,而死亡率则高居各大疾病之首。如何降低死亡率甚至根治癌症是当今科学家面临的最大挑战之一。传统治疗手段的副作用大,易产生耐药性,且对晚期癌症疗效甚微,因此,设计合成高效低毒、高选择性的治疗药物或寻找新的治疗方法是目前抗癌研究领域的热点。光动力治疗(photodynamictherapy,PDT)是一类高选择性抗肿瘤疗法,PDT的抗肿瘤作用是可见光和光敏剂在氧气存在下共同作用实现的。PDT抗肿瘤具有高选择性是由于光敏剂容易蓄积在肿瘤组织中且可见光只对肿瘤组织区域进行照射。PDT常用的光敏剂为卟啉类化合物。静脉注射高浓度的抗坏血酸能选择性杀伤肿瘤细胞,而对正常细胞毒性较小。锰卟啉配合物(MnP)能增加抗坏血酸的氧化产生H2O2的量,从而明显提高抗坏血酸对肿瘤细胞的细胞毒性。咔咯是由四个吡咯和三个亚甲基连成的18-π电子共轭的类卟啉大环化合物。咔咯化合物能应用在肿瘤成像诊断方面;可作为一种新型光敏剂用于PDT抗肿瘤中;锰卟啉能联合抗坏血酸抗肿瘤,但锰咔咯配合物还没有相关的报道。为此,本论文合成了三个含吡啶基咔咯化合物1、2、3和一个多羟基咔咯4及金属镓配合物4-Ga、锰配合物4-Mn,研究了它们与DNA的相互作用及抗肿瘤活性。论文主要工作及成果包含以下四个方面:1.合成了5,10,15-三(4-吡啶基)咔咯(1)、10-(五氟苯基)-5,15-二(4-吡啶基)咔咯(2)、10-(4-吡啶基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯(3)和5,10,15-三(4-(2-羟乙基)氨基-2,3,5,6-四氟苯基)咔咯(4)及其金属配合物4-Ga和4-Mn。其中,咔咯(4)及其金属配合物4-Ga和4-Mn为新化合物。采用紫外-可见光谱、高分辨质谱、核磁等对这些化合物进行了表征。2.采用紫外、荧光和粘度法研究了吡啶基咔咯1、2、3和多羟基咔咯4及其金属配合物4-Ga、4-Mn与DNA的相互作用模式。实验结果表明,吡啶基咔咯1、2、3与DNA相互作用的亲和力大小为1>2>3。多羟基咔咯4及其金属配合物4-Ga、4-Mn与DNA的作用模式为外部结合。采用琼脂糖凝胶电泳实验研究了咔咯断裂DNA的能力。实验结果表明,在光照条件下,吡啶基咔咯1、2、3和多羟基咔咯4及其金属配合物4-Ga能有效地断裂DNA,其断裂机理与单线态氧有关。在1 mM抗坏血酸存在下,多羟基咔咯锰配合物4-Mn能有效地断裂DNA,其断裂机理与羟基自由基(·OH)的产生有关。3.采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,MTT)体外毒性检测、细胞形态学研究、细胞内吞、活性氧检测、线粒体膜电位变化、细胞凋亡检测、细胞周期检测及单细胞凝胶电泳等实验手段研究了化合物在肿瘤治疗中的潜在应用。实验结果表明,吡啶基咔咯1、2、3和多羟基咔咯4及其金属配合物4-Ga能作为潜在的光敏剂用于光动力治疗肿瘤。初步探讨的机理为光照后产生的活性氧对细胞内线粒体膜或细胞核生了损伤作用,最终诱导了凋亡的产生,从而导致了肿瘤细胞的死亡。抗坏血酸与4-Mn可联合应用在抗肿瘤治疗中,初步探讨的抗肿瘤机理为4-Mn能催化抗坏血酸产生活性氧物质(reactive oxygen specise,ROS),对细胞核产生损伤,使线粒体膜电位下降,细胞周期阻滞在G0/G1期,最终诱导凋亡的产生导致了肿瘤细胞的死亡。4.吡啶基咔咯化合物1、2和3相互之间的生物活性对比结果说明,咔咯化合物的分子结构不同,对其与DNA相互作用强弱、光断裂DNA及作为光敏剂抗肿瘤效果都有较大影响。