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高效抗逆转录病毒疗法（HAART）能抑制HIV复制，明显降低了感染人群的发病率和死亡率，但仍存在药物难以到达的病毒贮库、无法彻底清除HIV、长期应用易产生多药耐药毒株等诸多问题。因此继续寻找高效低毒抗HIV药物，以及针对HIV贮库开发新的给药系统是当前国际上极为关注的热门领域。本文以齐多夫定（AZT）为原料药，进行亲脂性前药改性，将药物有效地包封于脂质体中，利用脂质体的被动靶向特点，可将药物导入巨噬细胞这—HIV的重要贮库；利用右旋糖酐硫酸酯（DS）能够与HIV外膜蛋白gp120特异性结合的特点，首次合成了DS的脂肪酸衍生物，用于脂质体表面修饰，制备主动靶向脂质体，可将药物传递至HIV感染的细胞，阻断HIV感染细胞与正常细胞的融合作用；在此基础上，用聚乙二醇（PEG）衍生物包衣，构建立体稳定主动靶向脂质体，使之既保持脂质体的长循环特点，又具主动寻靶能力，可将药物传递至HIV感染的深层部位，如脑等。具体研究内容如下：合成了双重前药——齐多夫定肉豆蔻酸酯（AZT-M），并测定有关理化性质。AZT-M为白色粉末，熔点为56℃，不溶于水，易溶于氯仿等非极性有机溶剂，在正辛醇—pH7.4磷酸盐缓冲液中的表观油水分配系数logPapp为5.30（AZT为0.07）。采用改良乙醇注入法结合微射流技术整粒，制备AZT-M普通脂质体（AZT-ML）。较为系统地考察了微射流仪匀化压力和循环次数对脂质体粒径的影响，并对磷脂种类和用量、药脂比、胆固醇用量和水化介质的种类等处方因素进行筛选，得到优化工艺和处方，制得平均粒径在100nm以下，包封率在98％以上的AZT-ML；选择合适的冻干工艺和保护剂，制得AZT-ML冻干制剂，4℃避光贮存稳定性良好。首次合成肉豆蔻酰化DS（myristoyl DS，DSM）和棕榈酰化DS（palmitoyl DS，DSP），考察了DSM和DSP的加入方式、用量对AZT-ML的粒径、Zeta电位和包衣效率等的影响，结果表明内加法优于外加法，内加法可使DSM和DSP的包衣效率达到90％以上；随着DSM或DSP浓度的提高，AZT-ML的粒径逐渐增大，当浓度过高（2mg／mL）时，会造成脂质体聚集；DSM或DSP表面修饰后，AZT-ML Zeta电位下降；DSM或DSP表面修饰能在一定程度上抑制Triton X-100诱发的钙黄绿素泄漏，提高了脂质体的膜稳定性。采用外加法，用聚乙二醇单甲醚（2000）胆固醇琥珀酸酯（CHS-PEG）对DSM-AZT-ML进行包衣，制备立体稳定主动靶向脂质体（PEG-DSM-AZT-ML），PEG包衣后可增加脂质体的物理稳定性。为了预测AZT-M在体内的降解趋势以及评价脂质体包裹对AZT-M稳定性的影响，比较脂质体包裹前后AZT-M在不同pH缓冲液、不同种动物血浆以及大鼠组织匀浆中的降解情况。结果表明，AZT-M在pH 4.0～9.0缓冲液中的降解机理为专属碱催化和水催化降解，随着介质pH的增大、温度的升高，降解速率加快，在pH 4.0～7.0降解缓慢：AZT-M在混悬液和脂质体中的降解趋势一致，在pH 4.0～7.4时降解速率基本接近，当pH 9.0、温度为80℃时，AZT-M在脂质体中的降解速率明显低于其在混悬液中的降解速率。AZT-M在血浆和组织匀浆中的降解过程符合伪一级动力学规律，血浆和组织匀浆中的酶能显著加速AZT-M的降解，且存在明显的种间差异，AZT-M在血浆中的降解速率依次为小鼠＞大鼠（?）兔。经脂质体包裹后，明显提高了AZT-M的稳定性，药物在血浆和组织匀浆中的半衰期顺序依次为PEG-DSM-AZT-ML＞DSM-AZT-ML≈AZT-ML＞AZT-M。以AZT为指标成分，评价大鼠静脉注射AZT溶液剂和AZT-M脂质体后药动学及组织分布情况。药动学研究结果表明，AZT-ML、DSM-AZT-ML和PEG-DSM-AZT-ML的AUC0-∞分别为AZT的1.6、1.9和2.3倍；总体清除率(CLtot)则由AZT的16.6±2.3 mL／min分别下降为10.8±2.2 mL／min、8.6±1.4 mL／min和7.1±1.1 mL／min，稳态分布体积(Vss)由AZT的1.2±0.3 L分别下降为0.8±0.2 L、0.8±0.1 L和0.7±0.2 L；PEG-DSM-AZT-ML还能显著延长药物的末端消除半衰期(t1／2)和平均滞留时间（MRT）。组织分布研究结果表明，AZT-ML给药后可被动靶向网状内皮系统，如60 min时，在脾、肝和肺中的药物浓度分别是AZT溶液剂的6.9、4.7和4．3倍；DSM-AZT-ML给药后在肺中的分布量较高，5 min、60 min和240 min时的药物浓度分别是AZT溶液剂的1.6、9.3和3.6倍；AZT-M脂质体给药后，在脑中的AZT浓度均有了显著提高，且以PEG-DSM-AZT-ML作用最为明显，如给药后60 min时AZT-ML、DSM-AZT-ML和PEG-DSM-AZT-ML在脑中的浓度分别是AZT溶液剂的2.2、2.0和6.1倍。通过台盼蓝染色法测定AZT-M脂质体的细胞毒性，结果发现经脂质体包裹的AZT-M毒性明显降低，其对MT-4细胞的毒性大小依次为PEG-DSM-AZT-ML＜DSM-AZT-ML＜AZT-ML＜AZT-M。以SF33引起的细胞病变为指标，初步评价AZT-M脂质体的抗HIV-1活性，结果发现AZT-M及其脂质体组在所考察的3个浓度中，对SF33感染的MT-4细胞的保护作用均与阳性药AZT相当。