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背景:多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种常见的生殖内分泌疾病,也为育龄期妇女不孕症最常见的原因之一[1]。以卵巢分泌的雄激素过多、排卵障碍、糖脂代谢紊乱、月经失调为主要特征,其临床表现具有高度异质性,在育龄期妇女中发病率高达5%10%[2]。虽然该病早在80年前就已经被描述,但其发病机理目前仍不明确。多数学者认为,PCOS由是多个易感基因与不良环境因素相互综合作用的结果,例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、脂联素等细胞因子[3]。沉默信息调节子1(silent information regulator 1,SIRT1)是NAD+依赖性组蛋白脱乙酰酶,是与细胞加工相关的关键因子,包括基因表达,细胞分化,能量代谢,氧化应激反应,细胞凋亡,DNA修复和衰老[4,5]。此外,最近的研究表明SIRT1与炎症和免疫反应有关[6]。SIRT1还可以促进胰岛素分泌并影响脂质和葡萄糖代谢[5]。叉头蛋白盒转录因子3a(forkhead-box transcription factor 3a,FoxO3a)是SIRT1的重要底物。FoxO3a转基因小鼠表现为性成熟延迟及卵泡发育受到抑制[7]。核呼吸因-1(nuclear respiratory factor-1,NRF-1)是SIRT1的调节因子,调节线粒体DNA在不同组织中的复制和转录[8,9]。一项研究表明SIRT1/FoxO3a/NRF-1/SIRT6信号通路可通过能量限制影响卵泡发育和成熟[9]。基于这些数据,我们假设SIRT1、FoxO3a、NRF-1和SIRT6可能在PCOS患者的卵巢中发挥潜在的调节作用。目的:本研究应用脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)诱导PCOS大鼠模型。观察SIRT1、FoxO3a、NRF-1、SIRT6在PCOS大鼠卵巢中的表达情况,探讨PCOS发病的可能机制。方法:选取21日龄清洁级雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠20只,随机分为正常对照组(NC组)与PCOS模型组(DHEA组),DHEA组应用DHEA皮下注射,NC组给予等量芝麻油皮下注射,两组持续给药20天。实验结束后,进行口服葡萄糖耐量测试(oral glucose tolerance test,OGTT)。用苏木精-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色后观察卵巢光镜下的形态学改变,应用酶联免疫法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)测定血清雄激素(testosterone,T)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、空腹胰岛素(fast insulin,FINS)、空腹血糖(fasting blood gluscose,FPG)水平。用终点法测定血清高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、总胆固醇(total cholesterol,TC)和甘油三酯(Triglyceride,TG)水平;应用免疫组织化学检测实验大鼠卵巢中SIRT1、FoxO3a的表达;应用荧光定时定量聚合酶链反应(real-time PCR)检测SIRT1、FoxO3a、NRF-1、SIRT6 mRNA的表达。结果:与正常组相比,PCOS组卵巢体积明显增大。镜下见多个囊性扩张的卵泡,多见闭锁卵泡,卵泡膜细胞细胞层局部凹凸不平,颗粒细胞层几乎消失不见。OGTT结果未见统计学意义。血清T、LDL、TG水平明显增加(均P<0.05);PCOS大鼠卵巢中SIRT1蛋白水平显著高于对照组(P<0.01),FoxO3a水平呈升高趋势,暂无统计学意义(P>0.05)。PCOS大鼠卵巢中SIRT1、FoxO3a、NRF-1、SIRT6 mRNA水平(P均<0.05)显著高于对照组。结论:SIRT1/FOXO3a/NRF-1/SIRT6信号通路在PCOS模型大鼠的病理过程中可能通过作用于局部卵泡微环境,调节颗粒细胞凋亡发挥作用。