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目的:探索多巴胺D2/D3受体激动剂普拉克索(Pramipexole,PPX)对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)伴抑郁小鼠抑郁样行为的改善作用以及D2R/D3R在PPX抗抑郁中的作用。材料与方法:以C57BL/6J小鼠、多巴胺D2受体敲除小鼠(D2R KO)和多巴胺D3受体敲除小鼠(D3R KO)为实验对象。1.C56BL/6J小鼠腹腔注射MPTP诱导急性PD模型,两周后转棒实验、爬杆实验检测小鼠运动能力;强迫游泳实验、悬尾实验检测小鼠抑郁样行为,筛选PD伴发抑郁小鼠。连续两周多巴胺D2样受体激动剂PPX、罗匹尼罗、吡贝地尔给药,同时以美多芭为对照,行为学检测小鼠的运动、抑郁样行为。Western blot检测纹状体中TH蛋白的表达水平,高效液相色谱法(HPLC)检测不同组别纹状体中单胺类递质的含量。2.强迫游泳实验、悬尾实验检测D2R KO小鼠抑郁样行为表现。D2R KO小鼠慢性应激诱导抑郁模型,造模成功后PPX连续两周腹腔注射,行为学检测给药后小鼠的抑郁样行为的改善情况。Western blot检测海马D2R、D3R表达水平。3.强迫游泳实验、悬尾实验检测D3R KO小鼠抑郁样行为表现。D3R KO小鼠连续两周PPX给药,行为学检测D3R缺失的情况下PPX是否发挥抗抑郁作用。结果:1.造模两周后,转棒实验结果显示MPTP组较Sham组在棒时间组减少(P<0.001),爬杆实验结果显示MPTP组较Sham组通过杆子的时间增加(P<0.001),western blot结果显示MPTP组较Sham组纹状体内TH蛋白表达水平降低(P<0.001),提示PD造模成功。悬尾实验、强迫游泳实验结果显示,MPTP组小鼠不动时间较Sham组增加(P<0.001),提示MPTP造模后小鼠出现运动障碍的同时存在一定程度的抑郁样行为。给药两周后运动行为学结果显示吡贝地尔、美多芭和PPX可以改善MPTP组小鼠的运动障碍(P<0.05)。悬尾实验显示腹腔注射7天后PPX组较MPTP组小鼠不动时间减少(P<0.05),14天后强迫游泳实验和悬尾实验结果显示PPX组较MPTP组小鼠不动时间减少(P<0.05)。而罗匹尼罗、吡贝地尔、美多芭对于PD小鼠抑郁样行为没有明显改善。HPLC结果显示MPTP处理后纹状体中DA含量降低,PPX给药后纹状体中多巴胺含量增加(P<0.05)。2.强迫游泳实验和悬尾实验结果显示D2R KO小鼠和WT小鼠不动时间没有差异,D2R KO慢性应激诱导抑郁模型后,糖水偏好减少(P<0.01),悬尾实验、强迫游泳实验不动时间增加(P<0.05)。PPX组给药两周后在强迫游泳实验、悬尾实验中不动时间减少(P<0.05)。Western blot结果显示D2R KO抑郁组海马部位D3R蛋白表达减少,有统计学意义(P<0.05),PPX给药后D3R蛋白表达水平升高(P<0.05)。3.抑郁样行为学结果显示D3R KO小鼠存在一定程度的抑郁样行为。给药两周后,PPX可以减少WT小鼠强迫游泳中不动时间,但不能改善D3R KO小鼠抑郁样行为。结论:PPX相较于其它多巴胺D2样受体激动剂,在缓解PD伴发抑郁小鼠运动障碍的同时能够很好的改善抑郁样行为。PPX的抗抑郁作用是通过D3R途径实现的。