PD-L1、PD-1与MMR蛋白在胃癌中的表达及临床意义的研究

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目的:探讨原发性胃癌(PrimaryGastric cancer,PGC)组织中程序性死亡受体-1(programmed Cell Death-1,PD-1)蛋白、程序性死亡受体-配体 1(programmed Cell Death-Ligand 1,PD-L1)蛋白、错配修复(Mismatch Repair,MMR)蛋白与胃癌临床病理特征的关系,分析其在原发性胃癌中的表达情况及其对预后的影响,为原发性胃癌的治疗及预后评估提供参考依据。方法:选取2016年10月至2018年2月在四川省人民医院胃肠外科行胃癌根治术的原发性胃癌患者176例,收集其详细的的临床病理学资料,并对患者进行随访;采用免疫组化法检测原发性胃癌患者术后石蜡组织中错配修复蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6的表达和免疫检测点PD-1、PD-L1的表达;分析PD-L1、PD-1和错配修复蛋白在胃癌中的表达与临床病理参数的关系,对相关各个因素进行生存率的单因素分析,采用Cox 比例风险回归模型进行多因素分析,筛选出能影响原发性胃癌患者术后生存时间的独立危险因素。结果:①.错配修复蛋白均阳性表达于肿瘤细胞核,176例胃癌组织中错配修复蛋白表达缺失率为18.2%(32/176);其中11例(6.3%)存在一种MMR蛋白的缺失,18例(10.2%)存在两种MMR蛋白的缺失,2例(1.1%)存在三种MMR蛋白缺失,只有1例(0.6%)患者四种MMR蛋白均缺失。②.MMR蛋白的表达缺失与胃癌患者TNM分期(P=0.047,r=0.567)、胃癌病理类型(P=0.039,r=0.628)、肿瘤淋巴管浸润(P=0.049,r=-0.580)、P53(P=0.041,r=-0.612)的表达相关;而MMR蛋白的表达缺失在患者不同性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤分类、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、肿瘤远端转移、KI67阳性指数间差异均无统计学意义(P>0.05)。③.PD-L1阳性表达于肿瘤细胞膜,PD-L1在胃癌肿瘤细胞中表达阳性率为13.1%(23/176),PD-L1的阳性表达与胃癌患者TNM分期(P=0.017,r=0.581)、胃癌病理类型(P=0.045,r=-0.254)、KI67 阳性指数(P=0.048,r=0.243)、肿瘤血管浸润(P=0.038,r=0.280)、MMR 蛋白表达(P=0.021,r=0.520)相关;而与患者不同性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤分类、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远端转移、P53表达、淋巴管浸润无关,差异均无统计学意义(P>0.05);PD-1阳性表达于淋巴细胞与肿瘤细胞,PD-1在肿瘤细胞上的表达与淋巴结转移(P=0.035)和淋巴管浸润(P=0.032)相关,与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤病理类型、肿瘤浸润深度,TNM分期、MMR状态均无关(P>0.05);PD-1在间质淋巴细胞上的表达仅与淋巴结转移相关(P=0.028)。④.生存分析:将随访时间满2年的128名患者纳入生存分析,这128例患者1-、2-年的生存率为98.1%、92.0%。单因素分析结果显示肿瘤大小(P=0.042)、胃癌病理类型(P=0.028),MMR蛋白表达(P=0.032)、PD-L1 表达(P=0.043)、KI67 阳性指数(P=0.039)、P53(P=0.032)与胃癌术后中位疾病无进展生存期相关;患者的不同年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤类型、肿瘤分化程度与中位疾病无进展生存期无关,差异无统计学意义(P>0.05)。将单因素分析中各因素纳入多因素Cox比例风险模型进行多因素回归分析,结果表明具有独立意义的指标包括PD-L1(P=0.033)、MMR 蛋白(P= 0.046)、TNM 分期(P=0.000)、P53(P=0.032),它们均是影响胃癌患者术后生存的独立因素。根据PD-L1和MMR蛋白的表达将原发性胃癌患者分为4组,其中同时具有PD-L1阴性表达和错配修复蛋白缺失的患者有着较好的预后。结论:MMR蛋白和PD-L1蛋白的表达与胃癌临床病理特征及预后密切相关,有望作为评估胃癌生物学行为及预后的参考指标,有着重要的临床价值。
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